​焦石/周兆才/卫立辛合作揭示胃癌相关中性粒细胞异质性并基于YAP/TAZ-CD54信号轴选择性激活中性粒细胞发展抗肿瘤新策略

中性粒细胞 是肿瘤微环境的一个重要组成部分，在肿瘤进展中表现出抑瘤和促瘤的双重作用。中性粒细胞一方面可通过直接杀伤肿瘤细胞，调控先天免疫和适应性免疫等方式来发挥抑瘤功能；另一方面可通过驱动血管生成、细胞外基质重塑以及加速远端转移和免疫抑制来发挥促瘤作用 【1】 。中性粒细胞在肿瘤不同阶段，不同微环境中表现出迥异的成熟度和表型，呈现极强的形态多样性和功能可塑性，因此在肿瘤进展中发挥了多重调控作用。目前，肿瘤相关中性粒细胞的亚群分类及其具体功能尚未明确；肿瘤进展过程中其分化路径和关键转录因子在很大程度上不得而知；基于中性粒细胞的免疫治疗策略并不完善。值得注意的是，尽管中性粒细胞在肿瘤免疫中发挥重要作用，但其过度活化往往会加重身体的炎症损伤甚至引发致命性的炎症因子“风暴”。可见，如何选择性激活中性粒细胞的抗肿瘤活性，同时避免自身炎症损伤是靶向中性粒细胞抗肿瘤的关键。

2022年10月26日，复旦大学生命科学学院焦石青年研究员、周兆才教授与上海市东方肝胆医院卫立辛教授合作团队在Protein & Cell发表了题目为 A YAP/TAZ-CD54 Axis Is Required for CXCR2-CD44- Tumor-specific Neutrophils to Suppress Gastric Cancer 的论文。文章主要借助单细胞测序等技术手段 解析了胃癌发生相关的中性粒细胞时空异质性，首次定义了一群CD44^-CXCR2^-胃癌特异的中性粒细胞亚群 （tsNeu） ；同时利用ChIP-Seq揭示了YAP/TAZ在tsNeus中特征性调控基因集，即CD54, CD14, Egr1等；并 证实中性粒细胞特异性敲除YAP/TAZ能够显著抑制其抗肿瘤活性 。在此基础上，作者 提出了激活YAP/TAZ选择性促进中粒细胞抗肿瘤活性的治疗新策略。

作者首先对胃癌发生过程中不同组织 （肿瘤、外周血、脾脏和骨髓） 中性粒细胞进行单细胞测序，发现肿瘤浸润中性粒细胞展示出不同于其他组织中性粒细胞的转录本特征，并明确了CD44^-CXCR2^-中性粒细胞是胃癌中的肿瘤特异性中性粒细胞 （tsNeu） 。而tsNeu内部同时也存在异质性：根据中性粒细胞激活 （CD54） 和成熟 （CD101） 标志物可进一步分为四个亚群。其中CD54⁺ tsNeus具有更强的肿瘤杀伤能力。更为重要的是，CD54⁺ tsNeu丰度在胃癌进展中呈现动态变化，与胃癌病人的预后良好显著相关。

进一步通过转录因子活性分析发现，Hippo通路关键转录共激活子YAP/TAZ促进tsNeu的分化和抗肿瘤活性。有别于上皮细胞及肿瘤细胞，在tsNeus中，YAP主要调控与中性粒细胞激活相关基因的表达，即ICAM1 （CD54） , CD14, EGR1等。在中性粒细胞中特异性敲除YAP/TAZ，显著抑制其向CD54⁺ tsNeus的分化，并减弱其抗肿瘤活性，促进胃癌发生发展。同时，激活tsNeu中YAP的活性时，研究人员意外发现其可特异性激活中性粒细胞的抗肿瘤能力，显著促进其特异性杀伤肿瘤细胞的中性粒细胞弹性蛋白酶Elane【2】的表达，而对中性粒细胞炎症相关因子 （TNF-α，IL-1β和IL-6） 的表达影响较小。

综上， 该研究定义了CD44^-CXCR2^-的胃癌特异中性粒细胞，并阐释了YAP/TAZ在tsNeus中调控tsNeu功能分化，进而影响胃癌进展的功能作用。基于此，作者提出了一种靶向中性粒细胞抗肿瘤的新策略。该项研究为胃癌临床诊疗提供了理论基础和新思路。

中科院分子细胞卓越创新中心 （生化与细胞所） 聂平平博士，同济大学第十人民医院张围红博士，以及东方肝胆医院孟妍博士为本文共同第一作者。复旦大学焦石青年研究员、周兆才教授、上海市东方肝胆医院卫立辛教授为本文共同通讯作者。

周兆才教授课题组长期研究肿瘤发生与免疫应答，迄今已在Cancer Cell、Nat Immunol、Cell Res、J Clin Invest、Nat Commun、J Exp Med等发表论著已80余篇。课题组长期招聘青年研究员和博士后，欢迎有志者加盟！

原文链接：

https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwac045/6775003?utm_source=authortollfreelink&utm_campaign=proteincell&utm_medium=email&guestAccessKey=53578adb-90b8-4f3f-ba49-897b61498435

制版人：十一

参考文献

1 Jaillon, S. et al. Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy. Nat Rev Cancer 20, 485-503, doi:10.1038/s41568-020-0281-y (2020).

2 Cui, C. et al. Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis. Cell 184, 3163-3177.e3121, doi:10.1016/j.cell.2021.04.016 (2021).

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