RCC文献月评第六期——专家领读肾癌领域最新文献及研究进展

寡转移性肾细胞癌根治性放疗替代系统性药物治疗的单臂、单中心II期试验

背景：放疗在转移性肾细胞癌（mRCC）中的作用存在争议。我们前瞻性地检验了放疗治疗寡转移性肾细胞癌患者以推迟全身治疗的可行性和疗效。

方法：这项来自MD安德森癌症中心的单臂II期、可行性分析试验，纳入标准为最多有5个转移病灶、ECOG 0–2分、既往全身治疗不超过1次（全身治疗需在入组前至少1个月停止）、组织病理学类型不限制的年龄≥18岁肾细胞癌患者。所有病灶均接受立体定向放射治疗（SBRT，治疗次数≤5次，每次≥7 Gy），同时不予全身治疗。当病变位置无法进行安全的立体定向放射治疗时，患者接受降低强度的大分割放疗方案，包括60-70 Gy分10次或52.5 - 67.5 Gy分15次。后续进展部位可进行额外的几轮放疗。主要终点为可行性（定义为计划内放疗完成，计划外中断<7天）和无进展生存期。疗效分析为意向治疗分析。在实际治疗人群中进行安全性分析。

结果：2018年7月13日至2020年9月18日间入组30例患者（6例 [20%] 女性）。所有患者均为肾透明细胞癌（ccRCC），并在入组前接受了肾切除术。所有患者均完成了至少一轮放疗，计划外中断少于7天。中位随访期为17.5个月（13.2-24.6），中位无进展生存期（mPFS）为22.7个月（95% CI 10.4－未达到；1年PFS为64% [95% CI 48-85]）。3例（10%）患者发生严重不良事件（AE）：2例3级（背痛和肌无力）和1例4级（高血糖）AE。无治疗相关性死亡。

结论：放疗可能有助于推迟起始全身治疗，对于寡转移性肾细胞癌患者可持续中断全身治疗。

【专家点评】

无法根治性切除原发及转移灶的晚期肾癌患者以全身治疗为主，但一系列临床试验所报道的3级及以上AE可达40-80%，患者往往因AE减量、中断或停止治疗。以往认为肾癌对常规放疗不敏感，但近年多项报道显示高强度的SBRT治疗寡转移的2年局部控制率可达90%以上。Cheung等报道了一项SBRT治疗在接受TKI药物有效治疗3个月以后出现寡进展的前瞻性研究，37例患者经过SBRT局部治疗后，中位TKI换药时间延迟了12.6个月，大大延长了一线TKI持续使用时间。SBRT控制TKI治疗后寡进展的策略已经逐渐应用于临床。但尚无研究探寻只予SBRT局部控制寡病灶能使系统性药物推迟多久进行。该研究针对寡转移性肾细胞癌，验证SBRT替代全身治疗控制病灶进展的可行性、疗效及安全性，纳入人群均已行肾切除术。结果显示该方案mPFS达22.7个月，可与已报道的一线靶向联合免疫方案的mPFS媲美。这类特定患者（寡转移性）仅予SBRT或能延迟药物治疗的治疗时机。但该研究随访时间短，文章未报道后续药物治疗的mPFS及中位总生存期（mOS），尚无法明确局部治疗进展后是否难以控制病情？序贯的全身治疗mPFS是否仍能达到一线水平？总生存是否延长？若后续全身治疗仍能维持一线疗效，OS相应延长，寡转移患者有望进一步突破生存期限。期待后续报道公布。

表1：患者基线特征

表2: 放疗特点

图1：(A) 无进展生存期（B）无全身治疗生存期

VEGFR-TKIs联合免疫治疗在IMDC低危人群中疗效的Meta分析

Efficacy of VEGFR-TKIs plus immune checkpoint inhibitors in metastatic renal cell carcinoma patients with favorable IMDC prognosis

背景：PD-1/PD-L1免疫抑制剂（ICI）联合抗血管内皮生长因子受体－酪氨酸激酶类抑制剂（VEGFR-TKI）一线用于mRCC治疗可显著改善患者预后。联合用药在IMDC分层中、高危人群中获益明显，但在低危人群中是否获益仍不明晰。本研究旨在评估低危mRCC患者，使用VEGFR-TKI联合ICI相比VEGFR-TKI单药是否更能改善患者预后。

方法：检索MEDLINE/PubMed数据库、Cochrane图书馆和美国临床肿瘤学会（ASCO）会议摘要，搜索VEGFR-TKI + ICI联合治疗mRCC的临床注册试验研究（RCT)。根据PRISMA语句进行数据提取。根据研究的异质性，使用随机或固定效应模型计算汇总风险比（HR)。

结果：纳入4个RCT研究分析。与舒尼替尼相比，VEGFR-TKI + ICI组合改善PFS (HR = 0.63; P < 0.00001)。然而，VEGFR-TKI + ICI联合治疗不能显著延长OS(HR = 0.99; 95% CI: 0.74 -1.33; P = 0.95)。

结论：对于IMDC分层低危的mRCC患者，VEGFR-TKI + ICI联合作为一线治疗可改善PFS，但不能改善患者OS。需要更长时间的随访和进一步的研究增加分析的可信度，从而为低危mRCC患者选择最优的一线治疗方案。

【专家点评】

目前从已有RCT：KEYNOTE-426, Javelin Renal 101, CheckMate 9ER及 CLEAR对于低危mRCC治疗来看PFS明显获益，但是OS并没有获益，需要进一步延长随访或进一步针对性开展临床试验验证，从而为低危mRCC患者选择最优的治疗方案。另外如同文中所提及，对于低肿瘤负荷和/或无症状序贯使用VEGFR-TKI、ICI单药治疗可延缓肿瘤生长。并且在欧洲、美国肿瘤学指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌治疗指南中，对于IMDC分层低危患者除VEGFR-TKI + ICI联合治疗外，TKI单药仍是有效治疗方案之一。 除此之外，根据RCT试验数据联合疗法相比TKI单药可能产生更多AE，其联合治疗停药率在20%-48%，而TKI单药对照组12% - 17%。目前临床预后因素，虽然有助于指导临床医师计划治疗策略，但远不能预测疾病对可用的不同疗法的反应情况。因此从RCC肿瘤生物学行为、分子及信号通路异常寻找有效治疗反应的预测因素，这也是RCC研究个性化治疗的主要目标策略。

图2：VEGFR-TKI + ICI联合方案与标准治疗（舒尼替尼）的PFS及OS比较

表3：VEGFR-TKI + ICI联合方案在关键研究中所报道的常见AE