国药之光再放华彩 | 泽布替尼WM适应症中国获批，继头对头研究获胜后再下一城！

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院

淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国际骨髓瘤学会会员委员会委员

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项，发表论文近500篇，其中SCI论文120余篇。

WM属于惰性成熟B细胞肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%，以淋巴浆细胞骨髓浸润、单克隆免疫球蛋白M（IgM）血症为特征。

BTK抑制剂开创了WM治疗的全新格局。第一代BTK抑制剂虽在CD20单抗基础上改善了疗效，但其房颤、出血、高血压、感染、腹泻等不良反应发生率高；且对MYD88野生型（MYD88WT）这一占比10%、预后更差的人群几乎无效。

泽布替尼WM治疗适应症已于今年3月在加拿大获批，此次中国获批意味着我们将迎来全新的、优异可及的治疗选择。

泽布替尼此次获批主要是基于其在中国患者中开展的单臂、多中心、关键性Ⅱ期临床试验——BGB-3111-210研究^[2]数据，该研究共入组44例R/R WM患者，接受泽布替尼160 mg bid单药治疗。经中位随访18.58个月后的研究结果显示，在43例可评估患者中，研究者评估的主要反应率[MMR，≥部分缓解（PR）]高达69.8%，完全缓解（CR）/非常好的部分缓解（VGPR）率高达32.6%。且安全性和耐受性良好，无房颤/房扑和肿瘤溶解综合征发生。横向回顾伊布替尼既往在R/R WM患者中的Ⅱ期研究数据，其CR/VGPR率仅为13%^[3]，远低于泽布替尼的32.6%。该研究很好地验证了泽布替尼在中国WM患者中同样出色的疗效和可靠的安全性。

ASPEN研究是泽布替尼在WM患者中开展的与伊布替尼头对头比较的全球性Ⅲ期随机对照试验（RCT），是BTK抑制剂间首个“头对头”比较的研究，具有里程碑式的重要意义。根据2020年ASCO^[4]公布的研究结果，泽布替尼单药治疗WM，整体有效率高达94.1%，在R/R患者中的有效率为94%。

在MYD88L265P突变队列中，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更好的疗效和安全性，经独立评审委员会（IRC）评估的CR/VGPR率高于伊布替尼[28.4%vs19.2%]；且随时间推移，两者疗效差距进一步拉大，截至2020年1月，泽布替尼组研究者评估的CR/VGPR率达30.4%，而伊布替尼组为18.2%（P=0.03）。

泽布替尼组房颤/房扑、大出血、高血压、腹泻等不良事件发生率显著更低。

MYD88WT队列中，泽布替尼治疗患者也获得了高达80.8%的客观缓解率（ORR），MRR为50.0%（均为IRC评估），VGPR率为26.9%，18个月时估计的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为68%和88%。而既往伊布替尼治疗MYD88WT患者的历史数据中CR/VGPR率为0。

基于该研究数据，泽布替尼WM适应症已在加拿大获批，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）也均已受理了相应上市申请。

基于这些优秀的、令人信服的临床研究证据，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2021版）》中，泽布替尼单药被推荐为WM的首选治疗方案。

相较于第一代BTK抑制剂，新一代强效BTK抑制剂泽布替尼在结构上进行了创新和优化，避免了对其他信号通路的抑制作用^[5]，使其对BTK的选择性和占有率更高，抑制时间更长，脱靶效应更低^[6]。

2021年6月11日，百济神州公布了泽布替尼在全球3期头对头ALPINE研究^[1]中，对比伊布替尼，用于治疗415例R/R CLL/SLL患者的中期分析数据。结果显示，相比伊布替尼，经研究者评估，泽布替尼达到了ORR的优效性（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006）；在高危人群的亚组分析中可以看到伴随17p缺失（83.3% vs. 53.8%）和/或11q缺失（83.6% vs. 69.1%）的患者泽布替尼治疗ORR更高。生存数据中，泽布替尼组较伊布替尼也显示出延长PFS和OS的数据趋势，12个月随访时泽布替尼组12个月PFS率更高（94.9% vs. 84.0%，HR=0.40，P=0.0007）。OS就目前中期分析的数据来看，泽布替尼组也呈现出更长的生存趋势（97.0% vs 92.7%）。

作为首个获得美国FDA“突破性疗法”认定、首个在美国获批上市的中国原研抗肿瘤新药，泽布替尼实现了本土新药“出海”零的突破，为中国创新药走向全球化道路树立了成功典范。这是百济神州在国家和时代赋予的契机下高远布局、深耕细作的成果与结晶。

走向全球的同时，百济神州也在尽最大努力普惠国民，泽布替尼于2020年底被迅速纳入新版国家医保药品目录，治疗门槛降低超过40%，使得我国患者能够以亲民的医保价格，从具有国际品质的创新治疗方案中全方位获益。殷切期待泽布替尼的WM适应症也能尽早进入国家医保药品目录，也更加期待泽布替尼继续拓展更多适应症，造福更多的全球淋巴瘤患者！