个人中心
我是园区
退出
您还不是认证园区！
赶快前去认证园区吧！
自从 1975 年单克隆抗体技术诞生以来，抗体药物得到了迅猛发展，靶向性强、特异性好、治疗效果显著等优点，令其在生物药中占据着举足轻重的地位，是增长最快的细分领域之一。
另一方面，虽然至今全球已经有 200 多个抗体药物获批准上市，但这些药物大多集中在少数一些靶点上，总共覆盖的靶点数也只有 70 个左右，靶点枯竭是一个非常显著的问题。
为帮助业界加速新靶点的研发转化，祐和医药的母公司百奥赛图发起「千鼠万抗」计划。为了解更多详情，丁香园 Insight 数据库 BU Head 王辉先生特邀祐和医药 CEO 兼 CMO 陈兆荣博士就该计划的意义，及公司抗体药物开发现状情况进行了分享。
王辉先生：百奥赛图/祐和医药一直专注于开发具有自主知识产权的新型抗体药物。这一领域也是很多创新药公司的聚焦点，您认为百奥赛图/祐和在抗体药物研发方面的主要优势有哪些？
陈兆荣博士：祐和医药是百奥赛图的全资子公司，也可以将其理解为百奥赛图的临床研发部门。之所以强调这一点，是因为百奥赛图是一家具有原创底层技术平台，能够帮助合作伙伴进行从头到尾新药研发的公司。
公司最核心的技术是全人源抗体小鼠。这种类型的小鼠目前在全世界只有再生元（Regeneron），Kymab 和百奥赛图拥有。这类全人源抗体小鼠中的抗体基因完全换成了人的基因，所产生的抗体和人有同样的可变区序列，无需进行后期的修饰，大大的节省了抗体药物研发时间。
此外，百奥赛图把抗体开发过程的每一个主要步骤都建立了庞大的专业团队，比如，我们有一个一两百人的基因编辑团队，应该是世界最大的。
技术路线和人才优势使得百奥赛图在开展抗体药物研发时可以实现规模化，程序化，和系统化的开发，大幅缩短了抗体开发时间，提高了开发效率。
基于自己的开发平台和技术储备，为进一步帮助业界解决靶点枯竭的问题，百奥赛图推出了「千鼠万抗」计划，即是把有望开发成抗体药物的 1000 多个潜在药物靶点都开发一遍，每个靶点都获得 400-500 个高度多样性的全人抗体序列，从而形成具备 40-50 万个全人抗体序列的高质量抗体库，国内外众多药企能够从中挑选并引进所感兴趣的靶点的高质量抗体分子，进而大大加速抗体药物研发的进程。
该项目于 2020 年启动，进展非常顺利，目前已累计向国内外药企转让 30 多个抗体分子，预计到今年 8 月就可以完成初步研发计划。
基于「千鼠万抗」，百奥赛图可与世界各地的生物制药公司展开从临床前到临床试验阶段不同方式，不同层次的合作，充分利用百奥赛图的抗体资源和合作伙伴的研发资源，携手推进抗体药物的临床转化，打造全球抗体新药的发源地。
王辉先生：「出海」成为时下中国创新药行业的一个热词。您如何看待「出海」带给中国创新药行业的机遇？
陈兆荣博士：对于一家从事创新药研发的公司，只在一个国家开展业务的话，得到商业回报是有限的，很难实现可持续发展，因此一定要面向全球开展业务，让创新药能够在更多，更大的市场得到商业回报，同时惠及全球患者，这也是各国药监部门都鼓励的。
国家药监局自 2015 年推出一系列改革措施以来，新药研发上市进一步获得提速，特别是 2017 年中国正式成为 ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）成员后，国内药企的临床研究、药物开发的整体水平都上了一个台阶。大家都在一个审评体系和质量标准下从事新药研发，获得的临床前数据和临床研究数据可得到 ICH 成员接受，这为中国创新药出海创造先决条件。
我们现在看到一些中国企业出海遭遇挫折，实际上细究其原因，要么是药物的安全性和有效性数据不够充分，要么是未能满足对方国家的医疗需求，又或者是对比现有标准疗法未体现出显著优势。
随着美国 IRA 法案的落地，创新药出海后的盈利空间可能会被压缩，面对这一局面，还是需要在创新中寻找答案。如果新药针对临床亟待解决的问题，如果能比现有标准疗法带来更好疗效，相信这些挫折和挑战便可迎刃而解。
事实上，中国市场也是如此。2021 年 7 月，CDE 发布「以临床价值为导向的肿瘤药物临床研发指导原则」，指出确定研发立题和临床试验设计，应该以临床需求为导向，实现患者获益的最大化。从中便可看出鼓励创新的政策导向。
王辉先生：丁香园 Insight 数据库显示，祐和医药的研发管线所针对的适应症以肿瘤为主，请问公司开发肿瘤药物的主要思路是什么？
陈兆荣博士：百奥赛图的创始人沈月雷博士于 2009 年创立了公司，起初公司是做基因编辑服务，而后开始研发抗体全人源小鼠，2016 年前后具备了开发抗体药物的能力。公司研发管线布局的第一批药物针对的都是经典的肿瘤药物靶点，但并非简单的重复或是跟风，而是瞄准其不足。
比如 CTLA-4，这是一个和 PD-1 齐名的肿瘤免疫治疗靶点，也是 Yervoy 药的作用靶点。Yervoy 的疗效本身没有问题，但毒性不太理想，患者耐受性不佳，导致其销量低于预期，即使如此 2022 年 Yervoy 全球销售收入超过 20 亿美元。面对这一不足，无论是原研厂家，还是其他友商都在试图开发第二代药物加以解决，但至今尚未实现突破。
百奥赛图/祐和医药正在这一领域进行攻关，通过动物体内药效模型筛选，成功找到一个即安全，又有效的 CTLA-4 的单抗，旗下 YH001 是一个重组人源化抗 CTLA-4 的 IgG1 单抗，1 期爬坡试验显示，其耐受剂量远高于 Yervoy，而且临床前资料表明，相同条件下 YH001 与 CTLA-4 的结合力、对 CD28 的信号活化作用、诱导 ADCC 活性均强于 Yervoy。
目前 YH001 在北美的权益已授权给 TRACON 公司，正在进行软组织肉瘤治疗的临床试验。去年年底，YH001、恩沃利单抗及阿霉素一线联合治疗软组织肉瘤病人的临床 1/2 期试验已完成首例患者给药。
CD40 单抗，YH003 的开发也是类似的思路，该药物是是一款新型的靶向免疫细胞表面的肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）成员 CD40 的人源化抗体。这款药物通过特异激活 CD40 受体的信号通道，促进树突状抗原递呈细胞（DC）等先天免疫细胞的活化，正向调控抗肿瘤 T 细胞的效应活性。
YH003 已获 TGA、FDA 与 NMPA 批准开展国际多中心 II 期临床试验，适应症为不可切除或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）。此项试验正在澳大利亚、美国和中国等多个国家和地区进行。
接下来，百奥赛图/祐和医药的布局方向将是双抗 ADC 药物和非肿瘤疾病的抗体药物。另外，公司还会发力纳米抗体，这类抗体其个头相对较小，有望通过血脑屏障，对中枢神经系统疾病起效。
王辉先生：当前，我国创新药行业存在热门靶点扎堆的情况，PD-1 就是比较有代表性的例子，您如何看待这一现象？如何跳出这样的局面，百奥赛图/祐和医药的做法是怎样的？
陈兆荣博士：无论是靶向治疗、免疫治疗还是细胞基因疗法，热门靶点扎堆的现象都值得重视，这意味着新药研发行业存在着创新力不足的情况，为此寻找开发出新的治疗靶点并实现高效临床转化非常有必要。
前述「千鼠万抗」计划的重要目的就是为了帮助业界尽快找到具有成药潜力的新靶点的抗体分子。也就是说，在全人源化小鼠平台中，分别敲除 1000 多个潜在靶点，并相应制造出 1000 多种基因敲除小鼠，并针对每个靶点的不同抗原表位制备 400~500 种抗体序列，国内外众多药企能够从「千鼠万抗」的巨大抗体分子库中挑选并引进所感兴趣的靶点的高潜力抗体分子，进而大大加速抗体药物研发的进程。
百奥赛图/祐和医药也会针对感兴趣的靶点，通过大规模的动物体内药效筛选，进一步推进临床前的疗效与安全性评价，获得有潜力的药物分子，从而提升后续临床开发的成功率。
通过「千鼠万抗」计划找到的抗体分子可为后续的抗体药物、ADC 药物、纳米抗体药物及其他疗法奠定基础，更有机会成功研发出同类首创（First-in-class）和同类最佳（Best-in-class）的创新药。
结 语
抗体药物以其独特的优势，在恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染类疾病的诊断和治疗中发挥着越来越重要的作用，具有广阔的应用前景。
但也应当看到，我国进入临床研究的抗体药物所针对的靶点多为国外科学家发现的已知靶点，而且单一热门靶点往往有几十种在研药物，同质化竞争相对严重。
陈兆荣博士期待，业内同仁能够在「千鼠万抗」计划成果的基础上，携手开发靶点，新抗体分子和不同类型的抗体药物，为进一步释放抗体药物的治疗潜力贡献力量。
陈兆荣 医学博士
