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雌性哺乳动物出生时，卵巢中的未成熟卵泡总体数量是有限的，后代的繁殖依赖于这种卵原细胞，或者说“原始卵母细胞”的储备。在通常状况下，这些细胞可以成功保持活力并远离可能引起突变的有害分子长达数十年，在合适的时机来临时它们蜕变、产生健康的成熟卵子以繁育后代。现在，科学家们找到了让未成熟卵泡“青春常驻”的关键因子，或可为延缓卵巢衰老、治疗高龄相关的女性不孕症提供新的策略。

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像原始卵泡一样维持长达的数十年的“静默”历程，这对于其他种类的体细胞来说似乎是不可能完成的任务。为了生存细胞必须要不断产生能量，而细胞内的能量“补给站”线粒体的产能效率却并非100%，在线粒体呼吸过程中可能会“漏出”部分电子与氧结合形成自由基，这些自由基分子会攻击DNA造成损害并使脂质发生过氧化反应，这些变化都与衰老相关。科学家们对于卵母细胞，这个人类体内体积最大、并且线粒体含量最为丰富的细胞如何保持原始细胞状态长达数十年一直非常好奇，针对这一问题世界各地的研究者展开了各自的科研探索。

2017年，发育生物学家Elvan Böke博士在巴塞罗那基因组调控中心成立了卵母细胞生物学和细胞休眠实验室，开始着手研究原始卵泡多年休眠的秘密。经过多年耕耘，Böke博士与合作者发现卵母细胞通过略去一些基础的代谢反应以规避潜在的细胞损耗，这项工作近日整理发表在《自然》杂志上，这项工作标志着科学家们首次观察到动物细胞通过使用其他的代谢途径来避免产生破坏性的自由基分子，延缓衰老。研究人员表示，这一发现可能为治疗女性不孕症开辟新的临床路径，并为提高其他类型人类细胞的寿命提供了蓝图。

对于这项突破性研究，克利夫兰医学中心Lerner研究所的Christopher Hine博士在接受STAT采访时评论道“这是非常有说服力的数据，它们回答了长久以来被认为无法得到解答的问题。”在人们的认知中，衰老通常被视为在60或70岁之后发生的身体变化。但对于女性生殖器官（卵巢、输卵管、子宫）来说，一旦步入生命的第三十个年头，这些组织就会开始老化，在35岁左右卵母细胞突然开始减少。原始卵泡中的卵母细胞如何在30年内保持休眠状态并且完好无损，以及为什么这些细胞在5年后突然开始退化？这些都是围绕女性年龄相关不孕症的关键问题。

“这篇论文为上述过程提供了新的视角，”澳大利亚纽卡斯尔大学的生殖生物学家John Aitken博士在采访中说道。在上世纪80年代，Aitken博士发现了男性不育的一个主要原因——自由基对精子DNA的攻击。Böke博士的这篇文章证明，在生命的早期阶段，卵母细胞并没有像许多科学家所认为的那样免于自由基的侵袭，而是通过仔细重组它们的新陈代谢来避免产生这些有毒分子。

线粒体主要通过氧化磷酸化过程来产生能量（以ATP形式储存），这个过程涉及到一系列复杂的化学反应步骤，其中氧化磷酸化复合物I（Complex I）是参与该过程的最大、同时也是第一个接受电子传递的关键分子机器。在对人类和青蛙卵母细胞进行研究时，Böke博士惊讶地发现这些细胞中产生复合物I的线粒体基因被关闭了，通过略去复合物I的存在，原始卵母细胞能够保持超低能量状态，类似于“待机模式”，并同时消除线粒体电子泄露的主要来源，规避自由基造成的损害。然而，这个策略在人体内只能持续大约35年，但现在科学家们有了一个了解背后分子机制的切入点，Böke博士认为生殖科医生应开始检测患有不明原因不孕的女性卵母细胞中复合物I亚基的水平，以了解过早打破卵母细胞的“静默”状态是否导致了这一生殖问题。这些发现为未来的不孕疗法指明了方向。“如果说抑制复合物I是导致这些卵母细胞在静默状态下保持安全的原因，那么抑制复合物I活性的干预措施则可能有助于延长生殖寿命，”Hine博士补充解释道。

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这些说法并非空穴来风，靶向复合物I药物的一个实例是二甲双胍。二甲双胍在上世纪九十年代被批准用于治疗糖尿病，并从那时起被世界范围内数百万人所使用。长期以来，二甲双胍一直与更长、更健康的寿命联系在一起。研究人员将服用二甲双胍的人群与服用其他糖尿病药物人群的健康状况进行了比较，发现服用二甲双胍的群体患癌症的概率较低，罹患与年龄相关的痴呆症的可能性较小，而且通常寿命更长。现在，Böke博士的研究提示我们，应该重新挖掘流行病学数据集，看看与那些服用其他药物或根本不服用药物的女性相比，服用二甲双胍的糖尿病女性是否出现了卵巢储备改善的现象，这对于延缓女性卵巢衰老有着重要意义。此外，小鼠模型的研究表明二甲双胍可以延缓卵巢衰老。

几十年来，尽管科学家们一直在试图阐明导致衰老的生物学过程，但大多数研究都集中于阿尔茨海默病等衰老相关疾病。相比之下，生殖衰老长期以来并没有受到足够的关注。直到最近，随着公共卫生机构追踪到世界各地女性的平均生育年龄呈上升趋势，年龄相关的不孕问题日益凸显，更多的研究人员对该领域开始感兴趣。此外，这项研究还彰显了卵巢和卵母细胞作为衰老研究模型被长期忽视的潜力。“如果我们能够确定这些基因是如何在卵母细胞中实现选择性沉默的，那么这种技术可能也会在其他细胞类型中得到应用，”洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx博士在接受STAT的采访时说道，“这是未来的一项重大任务，具有长期的临床意义。”

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参考资料：

[1] Rodríguez-Nuevo, Aida et al. “Oocytes maintain ROS-free mitochondrial metabolism by suppressing complex I.” Nature, 10.1038/s41586-022-04979-5. 20 Jul. 2022, doi:10.1038/s41586-022-04979-5

[2] Eggs can survive decades without signs of aging. Now, scientists may know why, Retrieved July 25th, 2022, from https://www.statnews.com/2022/07/20/why-eggs-can-survive-decades-without-signs-of-aging/

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