新药研发鬼门关之肝毒性

随着层出不穷的新靶点和新的治疗模式纷纷涌入临床试验阶段，药物性肝损伤 (DILI) 也随之成为临床试验阶段不可忽视的威胁之一。据不完全统计，在临床阶段产品引起的 DILI 占所有急性肝功能衰竭病例的 10% 以上，这不仅仅对一线研究者，也对负责监管机构提出了重大挑战。

药物性肝损伤 (DILI) 是一种不常见但可能致命的药物不良反应。在使用不同方法和临界值的人群研究中，DILI 在上市药物中的年发病率范围为 2.4 至13.9/10万。 

基于CIOMS数据，被FDA获批的40个常见抗肿瘤治疗药物（从细胞毒化疗、激素、激酶抑制剂、EGFR抑制剂、免疫抑制剂到ADC）中，90%在申请上市时提供专门肝毒性研究、80%以上在药物标签上强调对肝功能的临床监测，另有30%因为肝毒性被黑框警告。更令人注意的是，在所列举的已获批上市产品中，有将近50%在临床过程中报告了致命性肝毒性事件。作为影响药物上市或导致退市的常见原因之一，对药物性肝损伤的研究和临床阶段的应对一直的监管部门和工业界的焦点。

下面我们将从药物性肝损伤的分类、临床信号和干预措施等几个方面进行梳理，以方便大家在新药临床开发过程中有所借鉴。

*图片来源：https://www.nature.com/articles/s41573-019-0048-x

药物性肝损伤机制和临床分型

DILI 可以以任何已知肝病类型在临床上出现，目前常见类型是根据临床和病理学标准定义的。虽然急性肝细胞损伤是最常观察到和被研究的，但人们越来越认识到其他形式的 DILI 也可能是严重的，甚至危及生命。

DILI 事件可分为内在的（可预测，与药物或其代谢物的毒性暴露水平相关）、异质性（鉴于药物的药理作用，罕见且出乎意料的，与个体宿主易感性相关因素和其他因素之间的相互作用知之甚少）和“间接”（与药物对个体患者的不良生物作用有关）。

*图1：常见分类和特征

在肝细胞损伤中，血清 ALT 的峰值升高显着高于 ULN（实验室检查正常值上限），而血清 ALP 没有升高或升高最小。这些测试结果对应于R值≥5。相比之下，胆汁淤积性损伤的 ALP 峰值升高明显高于ULN，R 值≤2；对于混合型损伤（肝细胞和胆汁淤积），R 值>2-<5。

同时，药物性肝损伤可呈现不同的临床病理表型，其中一些 DILI 表型与损伤引发一种或多种特征性生化模式相关。对于某些表型，随着损伤进展可能导致危及生命的结果。譬如急性肝功能衰竭、胆管消失综合征、急性肝毒性进展为慢性损伤和肝硬化，以及肝硬化患者由于潜在的肝病导致的肝功能失代偿。要明确损伤导致的病理类型，一般需要肝脏病理活检才能基于病理改变做出判断。

迄今为止还没有找到用以预测个体 DILI 风险的生物标记物。遗传学研究发现一些HLA等位基因与各种药物引起的DILI相关，但这种相关性的预测价值较低。

总而言之：

◆ 在大多数情况下，人们对 DILI 的机制和风险因素了解甚少。尽管发生率较低，但特异型和间接 DILI 都可能进展为严重，有时甚至是致命肝损伤。

◆ DILI 发作可根据实验室检测中的 R 值分别界定为肝细胞、混合或胆汁淤积等类型，R 值定义为 DILI 发作时血清 ALT 与碱性磷酸酶升高的比率（表示为正常上限的倍数，ULN）。临床上，不同临床表现的DILI往往具有不同的预后和临床转归。

值得指出的是DILI在临床上可以表现为几乎所有已知的急性和慢性肝病形式。一种特定的药物可能与不止一种肝损伤的生化模式或临床病理表型有关。

DILI定义和严重程度分级

根据国际 DILI 专家工作组建议，如果患者在接受治疗前的基线肝功能处于正常水平，在系统地排除了导致肝损伤的其他原因后，发生所列举的血生化检查异常都提示存在DILI。

◆ 谷丙转氨酶≥5倍正常值上限

◆ 谷丙转氨酶≥3倍正常值上限，和总胆红素＞2倍正常值上限，和碱性磷酸酶正常或略微升高。

◆ 肝源性碱性磷酸酶≥2倍正常值上限。

严重程度分级

与血清AST升高相比，血清ALT升高通常具有更大的肝组织特异性。尽管如此，在一些酒精性肝病或肝硬化患者中，AST 水平达到峰值可能高于 ALT。在这些情况下，AST 可能是更敏感的 DILI 生物标志物。对ALP而言，肝损伤导致的 ALP 水平升高通常伴有 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高，而骨来源的ALP 升高其GGT 水平通常是正常的。

在临床试验环境中，可能会根据识别符合“Hy's Law (海氏定律)”的病例来检测潜在的严重 DILI.

FDA 将Hy's 定律用以下标准界定：

◆ ALT 或 AST ＞ 3 × ULN 和 TBL> 2 × ULN

◆ 无胆汁淤积的初步发现（血清 ALP 升高 > 2 × ULN）

◆ 经过仔细评估，没有发现其他原因可以解释 ALT 或 AST 和 TBL 升高的基础疾病（如病毒性肝炎、酒精摄入、充血性心力衰竭）

由于操作便利、而且标准广为一线临床研究者所熟悉，Hy's Law成为各大申办方在新药临床开发过程中作为监测肝毒性的普适性原则。

PV实操

安全检测和信号管理

对于新药研发企业，特别是缺乏完善临床开发体系和资源的初创Biotech企业而言，如何在自己研发的新药临床开发过程中对肝毒性进行系统监测和管理是重中之重。

首先，要建立针对药物性肝毒性药物的警戒体系，我们需要先了解几个简单的、但容易被混淆的PV专有名词。

DSC：药物安全委员会，申办方需要在新药临床开发过程中组建一个由医学部人员、PV人员、法规人员或临床毒理人员构成的团队。

DME：特定医学事件，指严重且罕见的医学事件，通常与多种药理/治疗类别的药物有因果关系

AESI：需特殊关注的不良事件，申办方在临床开发过程中需要特殊关注/监控某产品或某类产品中值得关注的事件。它可能是严重的，也有可能是非严重的（例如，脱发、味觉失灵、勃起障碍等），并且可能是某类易感人群发生更重医疗意外的潜在前兆或前驱症状的事件。通常此类事件需要在方案中专门描述，并强调申报时限。

SMQ：特定标准MedDRA分析查询。在定义安全信号时，需要事先界定SMQ对应词组。

TME：目标医学事件，与特定的药物和/或患者人群相关的其它特别关注事件。

通常上，安全监测和新药管理是为了确定所研究产品是否存在新风险或已知风险是否发生变化而进行的活动。在流程上由以下活动形成闭环。

基于风险（潜在或无潜在）的安全监测 -- 验证出现的安全信息 -- 基于信号是否被验证进行优先级判定和申报流程 -- 药物安全委员会评估出现的信号，做出“refuted or Endorsed" 然后汇总作为DSUR或PSUR。

对其中信号监测而言，我们在PV计划中对信号来源作为界定，以DILI为例，我们需要纳入所有ICSR、安全数据库治疗（包括同类靶点文献）和临床试验中EDC所记录的安全性信息，通过SMQ进行筛选。然后以特定期限进行审查。

参考资料来源

1.FDA guidance for industry Drug-Induced Liver Injury: premarketing calinical evaluation

2.CIOMS guidance for Drug-Induced Liver Injury

3.药物警戒质量管理规范

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