从维托拉生拟纳入优先审评，谈杜氏肌营养不良症治疗进展

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关键词：治疗优先审评

资讯来源：药物简讯

发布时间： 2021-08-11

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

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维托拉生；DMD；优先审评

8月9日，CDE官网显示，维托拉生注射液的上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为：肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过53号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。

维托拉生（Viltolarsen，Viltepso）是一款磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸药物，靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在引入外显子53跳跃，生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。2020年3月，viltolarsen在日本被批准用于治疗适合外显子53跳跃疗法的DMD患者，2020年8月该药在美国被加速批准用于治疗携带可以用外显子53跳跃治疗的DMD基因突变的DMD患者。

今年7月，日本新药株式会社子公司NS Pharma宣布Viltolarsen在治疗DMD的2期临床试验中表现出积极长期疗效：与历史对照组相比，接受Viltepso治疗的患者在接受治疗73周和109周时，多项运动功能指标获得一致且具有显著统计学意义的改善。具体数据为：在第73周和第109周时，试验组从仰卧位至站立位用时较基线平均变化分别为增加0.21秒和0.43秒，历史对照组分别为增加3.6秒和4.3秒（p<0.01）。在第49周、73周和109周时，试验组跑步/步行10米所需时间较基线平均变化分别为减少0.8秒、0.9秒和0.4秒，历史对照组分别为增加0.5秒、1.3秒和1.3秒（p<0.05）。在第109周时，在6分钟步行试验中，试验组行走距离较基线的平均变化为增加0.9米，历史对照组为减少65.6米（p<0.05）。

安全性方面，试验中观察到的Viltolarsen安全性特征与既往短期研究相似，最常报告的不良事件为轻度至中度，包括咳嗽、鼻咽炎、皮疹、发热和呕吐。

新药陆续获批，DMD药物市场竞争激烈

杜氏肌营养不良（DMD），又称进行性假肥大性肌营养不良，是一种罕见的X染色体隐性遗传疾病，是肌营养不良中最常见的类型，以进行性肌肉退化和无力为特征。大部分DMD患者在3-5岁发病，7-12岁彻底丧失行走能力，20岁左右会因为心肌、肺肌无力死亡。据统计，DMD发病率约为1/5000～1/3500，主要发生于男孩。

DMD发病是由于DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白在肌细胞膜上消失引起，其中约8%的患者存在53外显子跳跃突变,约13%的患者存在51号外显子跳跃，约8%的患者存在45外显子跳跃突变。

据不完全统计，目前全球已经批准多款DMD药物，详见下表。其中，Sarepta Therapeutics占据3款。

Translarna是一种蛋白质修复疗法，开发用于由无义突变所致遗传性疾病的患者群体，旨在使含有无义突变的基因产生功能性蛋白。2014年8月，该药获欧盟委员会（EC）有条件批准用于5岁及以上、非卧床、无义突变型杜氏肌营养不良（nmDMD）儿童患者，成为唯一一种获批治疗nmDMD根本病因的药物。使用上，该药一天服用三次。
Emflaza是一种糖皮质激素，是全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物，同时也是全球获批治疗DMD的第二款药物。2019年6月，该药被FDA批准扩大用于2-5岁DMD儿科患者。
Exondys 51采用一种新颖的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，目的是修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。作为一种反义RNA，eteplirsen跳过外显子51表达。2016年9月被FDA有条件批准用于51号外显子跳跃突变的DMD患者。据公司财报，Exondys 51 2016年至2018年的销售额分别为0.054亿美元、1.492亿美元和3.01亿美元。
Vyondys 53是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。2016年9月，该药被FDA加速批准用于53外显子跳跃的DMD突变。
Viltepso也是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸，同是也是FDA批准的第二款针对53外显子跳跃突变DMD药物。
Amondys 45是一种磷酸二酰胺吗啉寡聚物，2021年2月被FDA批准用于治疗45外显子跳跃突变的DMD患者。

此外，目前还有多款在研DMD治疗药物，如辉瑞的基因疗法PF-06939926、Sarepta/罗氏的SRP-9001、FibroGen的pamerevlumab、Audentes Therapeutics/Nationwide Children's Hospital的AT702、Audentes的AT751和AT753。

PF-06939926是一款在研的重组腺相关病毒9型（AAV9）衣壳，携带截短或缩短版本的人类肌营养不良蛋白基因，由人类肌肉特异性启动子控制。AAV9衣壳因其可靶向肌肉组织而被选作转运载体。此前，该药被FDA授予快速通道资格、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

SRP-9001是Sarepta Therapeutics研发的一种在研基因转移疗法，旨在将编码微营养不良蛋白的基因传递到肌肉组织，以产生目标蛋白——微营养不良蛋白，曾被FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。2019年12月，罗氏与Sarepta Therapeutics签署了一项28.5亿美元的许可协议，获得SRP-9001在美国以外地区的独家权利。与外显子跳过疗法不同，SRP-9001是一种针对全部DMD患者的潜在治愈性疗法。

Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生障碍中常见的因子，这类疾病的特征是持续和过度瘢痕组织的产生导致器官功能异常和衰竭。2019年7月，FibroGen宣布Pamrevlumab治疗非卧床DMD患者的2期临床试验取得积极结果：与患者历史数据相比，pamrevlumab能够缓解患者肺功能和心脏功能的下降。
AT702是一款AAV反义基因疗法，靶向抗肌萎缩蛋白前体mRNA的剪接过程，旨在引发外显子2跳跃，可以治疗携带外显子2扩增和在外显子1-5上出现基因突变的DMD患者。
AT751和AT753均属于外显子跳过疗法，分别针对51号和53号外显子跳跃的DMD患者。

据公司财报，Translarna在2020年底净收入约1.92亿美元，Emflaza 2020年底净收入约1.39亿美元。而Sarepta Therapeutics三款DMD药物2020年产品净收入为4.559 亿美元。Grad View Research最新报告显示：2023年DMD药物市场规模将达到41.1亿美元，预计以41.3%的复合年均增长率扩张。未来随着新治疗药物的获批问世，DMD领域市场竞争必将更加激烈。

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