亚硝胺潘多拉魔盒已经打开，仿制药行业呼吁 FDA 以新方式解决问题

自 2018 年在降压药缬沙坦中发现亚硝胺杂质以来，问题不断升级，影响的产品范围不断扩大，包括一系列沙坦类药物，胃灼热药雷尼替丁和尼扎替丁，2 型糖尿病药物二甲双胍和西格列汀，结核药利福平和利福喷丁，戒烟药 Chantix……所涉药品既有仿制药也有品牌药。这让全球监管机构和行业都感到意外，并且措手不及。

FDA 于 2021 年 2 月更新亚硝胺杂质指南，要求所有制药商对所有已批准或已上市产品进行风险评估，以检测潜在的亚硝胺杂质。FDA 要求制药商在 2021 年 3 月 31 日之前完成这些风险评估。但仿制药商时隔一年后解释了这是一个漫长的过程，无法在几个月内完成，并且呼吁 FDA 采取更加基于风险和科学的方法来评估这些杂质。

代表仿制药企业的普享药协会（AAM）在 10 月 31 日与 FDA 举行的聆听会上解释了制药商“在过去两年中如何受到原料药和药品中亚硝胺杂质检测的深刻影响，并且已在控制和降低药物中亚硝胺的风险方面投入大量资源。”

根据 FDA 的说法，如果人们长时间接触高于可接受水平的亚硝胺杂质，可能会增加患癌症的风险，“但每日服用含有在可接受每日摄入限度或以下的药物的人，连续服用 70 年，预期不会增加患癌症的风险。”

仿制药公司 Apotex 副总裁 Martin Ehlert 在给 FDA 的幻灯片中解释指出，虽然复杂亚硝胺（亚硝胺药物成分相关杂质，NDSRI，是一类与 API 具有结构相似性的亚硝胺）存在于一大部分药物中（品牌药和仿制药），但“监管机构到目前为止颁布的具体复杂亚硝胺可接受摄入量都是通过非经验性（交叉参照）建立的，并且很大程度上独立于自最初批准以来产品中实际存在的水平。”

潘多拉魔盒已经打开，他指出，2020 年专家们最初的看法是“问题将得到控制，并且只会影响美国批准的一小部分产品，可能是二三十种。”但现在，监管机构认识到“基本上任何含有易受影响的胺的活性成分的药物都最有可能形成相应的亚硝胺。”他补充指出，大约 20% 的小分子药物由易受影响的胺组成。这些药物包括 β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)，尤其值得关注的是 β 受体阻滞剂。“如果患者需要它们，没有好的替代品，所以这就是为什么亚硝胺已成为行业的一个问题，无论是品牌药还是仿制药。

鉴于对进一步召回和药物短缺的担忧，AAM 呼吁 FDA“通过经科学证明的方法得出可接受的亚硝胺杂质摄入限制，这些方法预计将对患者获得所需的仿制药和医疗保健系统产生重大积极影响。”去年夏天，分别代表仿制药、品牌药以及消费品的美国三大行业协会就曾联合呼吁 FDA 修改对亚硝胺的政策，减轻企业负担。

Ehlert 补充指出，企业在检测、控制策略（包括重新配方和毒性评估）上花销“巨大”，“但这是一个需要数年而不是数月的过程，尤其是对于用于大量产品组合的公司而言。我们敦促 FDA 考虑采取切实可行的途径来应对控制策略中的这一巨大变化，以解决易受影响产品中的亚硝胺问题。”

今年在默沙东的西格列汀中检测到 NDSRI，其中发现了 Nitroso-STG-19（NTTP）的痕迹，而由于担心短缺，FDA 并没有召回该产品。

目前欧盟和加拿大已试图通过为这些 NDSRI 设定默认限制来解决问题。欧盟 EMA 和加拿大卫生部为这些没有已知毒理学数据的 NDSRI 设定了每天 18 ng 的默认每日可接受摄入限度。而 Ehlert 表示，FDA 尚未采取行动解决比 2021 年指南中规定的更广泛的杂质清单。2021 年 11 月，FDA 曾发布了 NDSRI 风险缓解策略的更新。FDA 官员还表示，“可能会更新亚硝胺杂质指南以酌情澄清具体问题。”

识林-椒

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