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为彰显张江生物医药产业的创新、活力，“张江药谷”微信公众号推出全新栏目——【药谷新锐】，特邀张江药谷的新锐企业展开深度对话，解码创新。本期，我们将对话汉都医药创始人、控释制剂和材料科学专家董良昶博士，听他们如何在帕金森药物治疗领域内驰骋。
2023新年伊始，上海汉都医药科技有限公司（以下简称“汉都医药”）自主研发、拥有全球自主知识产权的一款抗帕金森病高端创新药产品WD-1603（卡比多巴-左旋多巴控释片）迎来II期临床试验的好结果。
临床数据显示：WD-1603各项有效性指标和稳态血药浓度波动指数全部达到预期目标，所有治疗组的安全性、耐受性良好，其血药浓度波动指数优于目前有报道的全球同类产品，预计2023年底开始III期临床，最快将于2025年底在国内上市。
平稳血药浓度——帕金森药物治疗的世界级难题
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帕金森病是一种以运动和非运动症状为特征的中老年神经系统退行性疾病，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后危害我国中老年人健康的“第三大杀手”。其主要症状表现为运动迟缓、静止性震颤、肌肉僵直及姿势平衡障碍等，严重影响患者的生活质量。
帕金森病的发病机制主要是大脑中缺乏多巴胺。多巴胺作为一种神经传导物质，就像大脑中的特殊“传令兵”，负责把神经系统发出的命令适度、准确地传递给肌肉，从而指挥肌肉工作。缺少多巴胺，神经控制命令不能正确传达，就会发病。
而多巴胺不能穿过血脑屏障，则是口服甚至注射多巴胺无效的原因。左旋多巴作为多巴胺的前体，可以穿透血脑屏障，经多巴脱羧酶脱羧转化成为多巴胺而发挥作用。自1967年问世以来，左旋多巴就成为了治疗帕金森病症状的主要药物，并被誉为治疗帕金森病的“金标准”药物。
不过，虽然早期的帕金森病可以通过服药获得比较满意和持续的疗效（称为“蜜月期”）；但由于左旋多巴口服制剂的峰谷波动特性，会对脑内多巴胺受体有非生理性的脉冲式刺激，导致其进一步受损。而且，患者的用药效果会随着时间推移越来越不明显。与此同时，随着疾病进展和各种抗帕金森药物的长期使用，包括症状波动和异动症的运动并发症也会随之产生。
因此，全球帕金森临床治疗需要一种没有明显峰谷波动、具备更加平稳血药浓度的左旋多巴制剂，这也是目前药物递送领域面临的巨大挑战和难题。为解决这一全球抗帕难题，2016年1月，汉都医药在张江创立应运而生。彼时，汉都医药创始人、控释制剂和材料科学专家董良昶博士带着多年经验回国，将创业领域瞄准了临床需求未被满足的帕金森治疗药物领域。
自研“高载量高通量”第四代渗透泵技术，将有望延长早期患者治疗“蜜月期”
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汉都医药团队在董良昶博士和魏晓雄博士的直接带领下，研制出全球首个卡左双多巴渗透泵片新药WD-1603，并于2023年初取得II期临床好结果。
据了解，在II期临床试验中，早期帕金森病患者被随机分成4个治疗组：25/100mg（低剂量组）、25/150 mg（中剂量组）、2x25/100 mg（高剂量组）、安慰剂组。临床研究者在盲态下使用国际通用的统一帕金森病评定量表第II和III部分（MDS-UPDRS-II和III），在第1、14和27天对每个治疗组的受试者进行评估，并在第28天进行了稳态药代动力学检测。
给药后第14天、第27天与基线相比，患者经WD-1603药物治疗后的MDS-UPDRS-II和III总分显著降低，第27天与基线相比，低、中、高剂量组分别平均降低7.2、10.0和14.4分，呈现剂量依赖性量效关系。3个药物治疗组的稳态左旋多巴药时曲线平坦；左旋多巴峰谷波动指数分别为1.27、1.08和1.10，明显低于目前全球市场上的同类左旋多巴口服制剂。
WD-1603二期临床三个剂量组给药后UPDRS评分帕金森氏病综合评分量表改变
（图片来源：汉都医药）
WD-1603产品背后的核心技术则是汉都医药团队自研的适用于左旋多巴治疗特点的“高载量高通量”第四代渗透泵片递送系统（Gipump®缓释控技术）。据了解，前三代的渗透泵技术载药量低，无法应用于左旋多巴药片。第四代渗透泵技术在前三代渗透泵的基础之上，针对性地解决左旋多巴给药剂量大，释药速率快，且复方成分中药物稳定性差的问题，这也是汉都医药研制的一项全球首创新技术。试验结果显示，一天三次给药有望维持平稳血药浓度，有效治疗“时间窗”可高达16小时。
汉都医药第四代高载量高通量渗透泵技术（Gipump®缓释控技术）
（图片来源：汉都医药）
董良昶博士在接受采访时解释说：“帕金森的‘蜜月期’一般是3-5年，希望早期患者在使用WD-1603后，‘蜜月期’可以延长到10年，乃至更久。”
独创2大药械合一技术平台，打造帕金森全病程管理方案
作为一家聚焦帕金森领域、专注于创新药物递送平台技术的生物医药公司，汉都医药致力于打造帕金森全病程管理方案。为此，汉都医药还成功研制出UGiPump®、AcuSiS®两大药械合一技术平台，并围绕两大技术平台开发了多款药物管线，其中包括涵盖帕金森全病程管理4款产品。目前，汉都医药的产品管线大多已进入临床试验阶段。
01 药械合一平台UGiPump®：
全球首创特殊装置，解决胃肠道上端滞留难题
UGiPump®在GiPump®的基础上衍生而来，增加药物滞留技术平台（REP）。其目的是使左旋多巴剂型在胃肠道上段滞留时间延长，而且在滞留时间里持续稳定地释放药物，从而获得稳定的血药浓度，更好地控制病情。
WD-1804针对晚期帕金森患者，晚期患者面临的主要问题是治疗窗太窄，一天中会多次出现药物浓度超过治疗窗或者低于治疗窗的情况，频发异动症和冻结步态（即OFF症状，OFF是指在药物控制的情况下，帕金森症状的重新出现，包括运动和非运动症状）。用药时，当药品剂量低于有效浓度时不起作用，高于有毒浓度又会出现异动症状，剂量十分难把握。现有的治疗手段主要是再细分左旋多巴的给药剂量，尽可能少量多次服药。汉都医药在研产品WD-1804目标做到服药疗效覆盖长达16个小时的稳定血药浓度。目前，WD-1804正处于I期临床试验阶段。
目前，在全世界范围内的帕金森药物治疗中，能实现血药浓度稳定，满足晚期帕金森患者用药特点的产品均采用了创伤性极大的方式，且需要手术植入器械，没有口服的产品可以达到血药浓度非常平稳的目标。WD-1804一旦成功研制，或将实现中国在全球帕金森晚期药物治疗领域的“弯道超车”。
值得一提的是，WD-1905是全球首个用于预防帕金森患者晨僵症状的口服治疗产品：临睡前服药，提供夜间有效血液浓度，并在次日清晨控制左旋多巴血药浓度达到高峰，预防或减轻“晨僵”症状（注：“晨僵”现象是指帕金森病病患者每天早晨起床后的一段时间里出现症状非常重、全身僵硬，很难活动，但一部分患者过几分钟到半小时会自行缓解，而一些患者则需服用左旋多巴类药物后才能缓解。）。目前，该药已经完成概念验证临床试验。
02 药械合一平台AcuSiS®：
儿童和老年人药物递送系统
在汉都医药研发创新产品的过程中，他们也发现了患者的一些特殊情况——例如，儿童存在有天然的咽喉狭窄问题，老年人由于肌肉萎缩无力，则会产生吞咽障碍。另外，儿童主观上很难用理性来克服服药的恐惧感，产生恐药心理，也是儿童给药的难点。
为了解决儿童和老年人给药的难点，汉都医药开发了AcuSiS®载药系统，在吮吸过程中药物瞬时形成均匀分散体，轻松吸入并咽下，解决吞咽困难。患者使用时，如同“喝饮料”，服药隐蔽。另外，药物在口腔接触面积小时间短，可以很好地掩盖味道，从而克服儿童恐药心理。因此，AcuSiS®主要定位于同步解决化药、童药和中药的吞咽性和适口性问题。
药械合一平台AcuSiS®
（图片来源：汉都医药）
此外，作为一家打造帕金森病全病程管理解决方案的企业，汉都医药考虑到帕金森患者服药难问题，还创新性地打造WD-2010药械合一产品。
WD-2010由卡左多巴颗粒剂+AcuSiS®给药器组成，为预灌装一次性使用。处方独特地设计了+AcuSiS®给药装置快速递送并起效，减少胃排空影响，且对吞咽困难患者友好。
帕金森病晚期患者年龄一般偏大，且该病为运动障碍性疾病，服药困难。WD-2010自行给药方便，可用于帕金森患者正常治疗方案中出现剂末现象和不可预测的OFF发作的补救剂量，该产品目前正处于I期临床阶段。
中国的帕金森病人数量已超过300万，且每年新增人数以十万人为单位持续增加；预计到2030年，中国帕金森病患者数将达到500万，几乎占据全球患者数的一半。随着中国进入老龄化社会，帕金森病治疗的形势日益严峻。汉都医药围绕帕金森研制的WD-1603等产品的开发面世，必将为帕金森病患者用药提供更多选择。
1996年的亚特兰大奥运会开幕式上，当史上最伟大的拳击手阿里作为火炬手出现在火炬台上，他擎住火炬的手臂却在不住地抖颤，头也不由自主地微颤，他当时并不是因为紧张，而是患上了帕金森病。
其后，阿里女儿拉希德在其所撰写的《我将扶持着你，不会让你跌倒》一书中，介绍了阿里身患帕金森病的各种表现和痛楚。阿里也在序言中提到，帕金森病夺去了他生命中的很多乐趣，他希望并深信：终有一天帕金森病能被治愈。我们也坚信，在医学界以及像汉都医药这样的创新药企的共同努力下，帕金森病治愈指日可待！
