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欧洲血液学领域影响力最大的学术盛会——第26届欧洲血液学协会年会（2021 EHA）盛大开幕，6月11日Peter Hillmen在最受瞩目的主席研讨会上重磅公布了泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的疗效和安全性的Ⅲ期全球多中心临床研究中期分析结果（ALPINE研究）1。
ALPINE研究是泽布替尼继ASPEN研究后的第二项与伊布替尼的头对头临床研究，旨在验证泽布替尼相对于伊布替尼在CLL/SLL的疗效和安全性。ALPINE研究统计学方法为先进行非劣假说验证，达到非劣后再进行优效检验。研究的主要终点是研究者判断的ORR，次要终点包括PFS、OS及安全性结果等。计划纳入652例患者，覆盖全球15个国家145个研究中心，随访至疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意或者研究终止。基于入组的评估研究计划51个月完成。研究设计中预设了一次中期分析，基于415例患者完成12个月的随访进行。本次大会的报告就是基于中期分析得到的结果，公布了415例受试者中位随访时间15个月的数据统计分析的结果。
本文特邀来自中国医学科学院血液病医院淋巴瘤中心主任邱录贵教授，为您解读ALPINE研究的中期分析结果。
邱录贵 教授
主任医师 博士生导师
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项，发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇。
BTK抑制剂（BTKi）为CLL/SLL的治疗带了全新的改变，第一代BTKi伊布替尼逐渐成为了CLL/SLL的标准治疗方案并被各项指南推荐，新一代的BTKi泽布替尼通过分子结构优化，提高BTK靶点的占有率和持久性，降低TEC和EGFR激酶家族的脱靶效应，带来更好疗效的同时降低脱靶效应相关不良事件的发生。在已经发表的CLL/SLL研究中已经可以观察到泽布替尼相对于伊布替尼更好的疗效和安全性数据2,3,4，但是不同的临床研究数据可比性差，因此，本研究在R/R CLL/SLL患者中，头对头比较二者的疗效和安全性，从而为临床用药选择提供更有力的循证医学证据。
ALPINE的中期分析结果验证了泽布替尼在治疗R/R CLL/SLL的疗效优势
基线人群两组均衡：ALPINE研究设计中随机入组患者时纳入的分层因素包括年龄（65岁为界）、地域（是否中国）、是否难治以及Del 17p/TP 53突变（存在/不存在）进行随机分组，从最终的分组人群特征来看，两组患者在年龄、性别、基本状态、治疗情况、基因亚型以及疾病分期等方面均衡匹配，可比性强，极大程度上避免了入组偏倚。详细数据如表1所示。
表1：ALPINE研究基线人群特点
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；a，1例患者数据缺失b，2例患者数据缺失，c，泽布替尼组和伊布替尼组分别有23例和34例患者数据缺失，d，2例患者数据缺失。
在中期分析的415例患者中主要研究终点ORR经统计学验证达到优效，泽布替尼组客观缓解率（ORR）显著高于伊布替尼（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006），达到了预设的中期分析优效界值α=0.0099，如表2所示。另外，和既往研究结果一致的发现，在高危人群的亚组分析中可以看到伴随17p缺失（83.3% vs. 53.8%）和/或11q缺失（83.6% vs. 69.1%）的患者泽布替尼治疗ORR更高。
表2：ALPINE研究ORR数据，n（%）
生存数据同样体现出泽布替尼组较伊布替尼延长PFS和OS的数据趋势：对于CLL/SLL这样惰性的肿瘤需要更长期的随访才能看到中位生存时间（OS），本研究在仅仅随访12个月的阶段，就明显体现出泽布替尼组无疾病进展生存患者比例更高（94.9% vs. 84.0%，HR=0.40，P=0.0007），如图1所示。OS就目前中期分析的数据来看，泽布替尼组也呈现出更长的生存趋势（97.0% vs 92.7%）。期待看到652例受试者完成随访后的整体数据。
图1：ALPINE研究PFS数据对比
泽布替尼安全性结果更好，
房颤发生率显著低于伊布替尼
BTK抑制剂总体安全性较化疗更好，临床治疗中受关注的BTK抑制剂相关的不良事件房颤/房扑在研究中被设定为安全性次要终点，和首个头对头研究（ASPEN）的结果一致，如表3所示。泽布替尼组房颤/房扑的发生率明显低于伊布替尼（2.5% vs. 10.1%，P=0.0014），P值小于中期分析预设的α=0.0099，达到显著差异。大出血风险泽布替尼组更低（2.9% vs. 3.9%），因不良事件导致的停药泽布替尼组发生更少（7.8% vs. 10.3%），死亡事件泽布替尼组更少（12.7% vs. 17.9%）。虽然中性粒细胞减少在泽布替尼组更高，但是并未增加感染事件发生率。ALPINE再次验证了泽布替尼的良好的安全性，与ASPEN研究结果一致。
表3：ALPINE研究安全性分析，n（%）
ALPINE研究中期分析的临床价值
ALPINE中期分析数据可以看到泽布替尼结构优化带来的良好疗效和安全性数据，泽布替尼组更高的ORR，以及更长PFS的获益趋势，无疑给临床医生更多的信心在临床中选择更优的BTKi进行治疗，也给CLL/SLL患者带来了更好的生活质量和生存时间的获益，尤其我们还看到在高危亚组中（del 11q和/或del 17p亚组），相对于伊布替尼组，泽布替尼用药组同样获得了更高的缓解率和更长的生存期。从数据上来看，泽布替尼组高危基因亚型组和其总体人群ORR和PFS接近，不影响存在高危亚型患者的预后。
CLL/SLL患者生存期较长，需要药物良好的安全性以增强患者的长期依从性，进而带来疗效的保证，而泽布替尼通过在ALPINE研究中期分析中的安全性数据也无疑再次给临床医生和患者极大的长期服用信心。房颤作为卒中的高危因素，严重影响患者的生活质量和预后，
ALPINE研究中泽布替尼组房颤发生率只有2.5%，与另一个头对头研究ASPEN数据相似（2%），而伊布替尼组在ALPINE和ASPEN研究中房颤发生率均明显增高（分别为10.1%和15.3%）。临床中有房颤病史或者高危因素的患者，选择泽布替尼更安全。ALPINE研究中泽布替尼组总体不良事件发生率更低，安全性更好。中性粒细胞减少相对于伊布替尼组发生率略高，在ASPEN研究中也看到类似情况，但和伊布替尼组相比，感染风险均未增加。
ALPINE研究是中国原研的新一代BTK抑制剂对比伊布替尼的第二个头对头研究，再次看到泽布替尼呈现出的良好疗效数据和安全性数据，展现了国药的信心和勇气，为临床用药选择提供了有力的循证医学证据，为医生带来更好的选择，为患者带了更多的获益，我们期待国药服务于更多的患者。
参考文献：
1.Peter Hillmen, et al. 2021 EHA oral presentation.
2.Trotman et al., Clinical trials and observations (2020) 136:18: Zanubrutinib for the treatment of patients with Waldenström macroglobulinemia: 3 years of follow-up.
3.Xu et al. Journal of Hematology & Oncology (2020) 13:48: Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study.
4.Huang et al., Cancer Med (2018) 7(4): Ibrutinib versus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma : a randomized, open lable phase 3 study.
