百时美施贵宝蛋白降解疗法1类新药在中国获批临床！

▎药明康德内容团队报道

中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下新基（Celgene）公司申报的1类新药iberdomide胶囊获得临床试验默示许可，拟开发用于新诊断的多发性骨髓瘤患者在接受自体干细胞移植（ASCT）后的维持治疗。公开资料显示，iberdomide是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。

截图来源：CDE官网

公开资料显示，百时美施贵宝公司的蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。其中，基于度胺类分子进一步优化产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段，包括本次在中国获批临床的iberdomide（CC-220）。

来那度胺和泊马度胺已经是治疗多发性骨髓瘤的常用免疫调节药物。研究人员发现，这两种度胺类分子抗癌的作用机制之一是与E3连接酶Cereblon结合，导致与癌症相关的蛋白的降解。基于这一机理进一步优化开发的一类CELMoD与Cereblon结合后，能够促进对IKZF1/3蛋白的降解，不但提高肿瘤“自杀”的活性，而且刺激效应免疫细胞的增殖。在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中，iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经表现出良好的抗癌活性。

根据百时美施贵宝官网，iberdomide目前有两项适应症已经进入3期临床试验阶段，分别针对多发性骨髓瘤（MM）的2L+治疗以及新诊断MM患者在接受自体干细胞移植后的维持治疗。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，百时美施贵宝公司公布了一项1/2期临床研究结果，这项正在进行的临床研究评估了iberdomide联合第二代蛋白酶体抑制剂carfilzomib及地塞米松，治疗新诊断的适合移植的MM患者的安全性和疗效。该研究第一阶段的主要目标是确定联合疗法的安全性，2期研究的主要目标是评估接受2-4个周期联合疗法、ASCT和6个周期iberdomide巩固治疗的患者的完全缓解（CR）和严格缓解（sCR）率。该研究初步结果显示，联合治疗方案较为安全，唯一报道的3级治疗相关不良反应（TEAEs）是中性粒细胞减少症。

多发性骨髓瘤是一种危及生命的血癌，它是由于骨髓中的浆细胞癌变影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼和肾脏损伤。多发性骨髓瘤的主要治疗方案包括化疗、免疫调节药物（IMiDs，如来那度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（PIs，如硼替佐米）联合或不联合干细胞移植。尽管有可用的治疗方法，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，并且与显著的患者负担相关。蛋白降解疗法的独特作用机制，有望为这种疾病的治疗带来新的希望。

参考资料：

[2]Bristol Myers Squibb Investor Event. Retrieved November 19, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/2021-BMS-Investor-Event-Presentation.pdf