【文章发表】杨衿记教授团队与燃石医学合作：证实奥希替尼进展时再活检可以改善患者生存预后

该研究纳入2017年1月至2019年7月间，二线及二线以上接受奥希替尼治疗的89例EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。主要研究终点为奥希替尼进展后生存期（pPFS，定义为从奥希替尼进展到进一步治疗的进展时间）和进展后总体生存期（pOS，定义为从奥希替尼进展到死亡或最后一次随访的时间）。

1、与化疗相比，奥希替尼进展后接受靶向治疗没有显著改善pPFS或pOS

奥希替尼治疗进展后的治疗策略分为靶向治疗、化学治疗或最佳支持治疗（BSC），三者之间的pPFS和pOS存在显著差异（图1）。两两分析发现，靶向治疗组的pPFS较BSC组显著更长（HR=0.44，P=0.017），但是，靶向治疗组和化疗组（HR=0.76，P=0.285）以及化疗组和BSC组（HR=0.59，P=0.138）之间的pPFS没有显著差异。与BSC组相比，靶向治疗组（HR=0.24，P<0.001）和化疗组（HR=0.23，P<0.001）的pOS显著更长，但靶向治疗组和化疗组的pOS结果相似（HR=1.037，P=0.903）（图1）。

图1：靶向治疗、化疗和BSC组的中位pPFS和pOS

2、奥希替尼治疗进展后对活检标本进行分析改善了生存结果

在奥希替尼治疗进展时对活检标本进行分子标志物分析可以显著改善患者生存（再活检组vs非再活检组, 中位pPFS分别为6.1个月 vs. 3.3个月，HR=0.55，P=0.016；中位pOS分别为11.7个月 vs. 6.8个月，HR=0.51，P=0.013）（图2）。

图2：再活检组与非再活检组的中位pPFS和pOS

3、具有高证据级别的匹配治疗可提供更好的生存获益

根据分析结果，与未接受匹配治疗的患者相比，接受相匹配治疗方案患者的pPFS和pOS显著更长（pPFS 分别为7.4个月 vs. 5.1个月，P=0.020；pOS分别为15.2个月 vs. 10.1个月，P=0.006）。并且方案制定的证据级别（根据NCCN指南）越高，患者的预后越好。与未接受匹配治疗或接受低水平匹配治疗的患者相比，接受高度匹配治疗患者的pPFS和pOS明显更长（图3）。

图3：匹配治疗组、未接受匹配治疗组、高度匹配治疗组、低水平匹配组的中位pPFS和pOS

在这项回顾性队列研究中，由于对标志物的识别以及相匹配的进一步治疗策略的选择，研究者观察到了在奥希替尼进展后接受组织学和分子分析患者的良好生存结局。根据再活检标本的分子分析，我们检测到的4种奥希替尼耐药机制发生比例如下：EGFR依赖性耐药即EGFR通路突变（14.5％）、EGFR非依赖性耐药即旁路途径（37.1％）和组织学转化（16.1％）和未知机制（32.3%）。

图4：基于组织学和分子标志物的治疗情况分析

4、奥希替尼联合MET-TKI治疗MET扩增患者的ORR率高达50%

MET扩增是本研究中最常见的EGFR非依赖性耐药机制，有约23％的患者被检测到了MET扩增阳性。在10例接受了奥希替尼联合克唑替尼或其他MET-TKI（包括Savolitinib和Bozitinib等）治疗方案的患者中，有5例达到了部分缓解（PR），1例达到了疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为50％，疾病控制率（DCR）为60％（图5）。结果表明，结合基于NGS的基因分型与再活检标本的组织学评估，有助于揭示耐药机制和选择最佳治疗决策。

图5：10例接受奥希替尼联合MET-TKI治疗患者临床疗效评估

本研究中MET扩增阳性患者在接受了奥希替尼联合克唑替尼或其他MET-TKI（包括Savolitinib和Bozitinib等）的治疗方案后，ORR达到了50％（5/10）(图5)，高于TATTON研究报告的30％（21/69）。但是需要指出的是，与TATTON研究的B1亚组不同，参与本研究的患者是将奥希替尼作为二线或二线以上方案使用的，并且对于MET扩增阳性的定义也不同于TATTON研究，本研究将NGS结果作为主要阳性判定标准。随后对这些NGS结果显示MET扩增阳性，并接受了奥希替尼联合MET-TKI方案治疗的10位患者的组织标本进行回顾性MET FISH和IHC的检测后，发现只有60％（6/10）的患者在接受含MET-TKI方案之前明确有FISH检测的MET CNs 阳性。这说明基于NGS的MET CNs检测能够鉴定出对MET-TKI治疗有效的MET扩增事件，尤其是那些仅凭FISH或IHC检测结果可能会被遗漏掉的MET CNs阳性。减少临床上这部分患者可能因未接受到匹配的治疗方案，而无法获得更好疗效、更长生存的遗憾。但是基于NGS检测的MET CNs阳性阈值仍需进一步确认。

迄今为止，尚未出现基于活检耐药分子机制和组织表型转化分析制定治疗策略显著改善后续生存期的研究，而本研究首次提供临床证据，证明奥希替尼治疗进展后，进行基于NGS的肿瘤再活检或其他生物样本评估，有助于识别基因型和/或表型标记分析耐药机制，增加个体化治疗机会，改善患者生存结局。

目前奥希替尼耐药的机制主要分为四类：EGFR依赖性通路激活，EGFR非依赖性通路激活、组织类型转化及未知机制^[2]。MSKCC机构曾在2019年的ASCO上首次公布了基于组织活检的奥希替尼耐药机制研究，而后该研究于今年发表于CCR（Clinical Cancer Research）杂志上^[3]。研究对比了奥希替尼一线用药和后线用药的耐药机制，发现相较于后线用药，一线使用奥希替尼耐药后除了存在着更大比例的未知机制，且其EGFR通路依赖性耐药机制（主要是EGFR C797S突变）的发生率也要明显低于后线。表明一线与后线使用奥希替尼可能具有不同的耐药谱。

FLAURA研究中长达18.9个月的PFS迅速奠定了奥希替尼在晚期EGFR突变型NSCLC一线治疗中的地位^[4]。今后一线奥希替尼耐药后也可能需要进行基于NGS的肿瘤再活检或其他生物样本评估（耐药分子机制和组织表型转化分析），增加个体化治疗机会，改善患者生存结局。期待将来能够开展更多的前瞻性研究进行更深入的探索！

参考文献

1. Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.

N Engl J Med, 2017.376(7):629-640.

2. AJ, P.-V., S. LV, and P. Z, Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2020: p. JCO1903123.

3. AJ, S., et al., EGFRTumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in -Mutant Lung Cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2020. 26(11): p. 2654-2663.

4. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.