Nat Commun | 朴海龙研究组揭示去泛素化酶USP22调控脂代谢紊乱的新机制

代谢重编程是癌症的重要特征之一。肝癌中呈现多种特征性代谢改变，如有氧糖酵解增加、脂质合成增强、谷氨酰胺分解代谢加速和氧化还原代谢失衡等。脂肪酸及其衍生物作为信号分子、能量储备以及细胞中膜结构的基本结构单元，其从头合成在肿瘤细胞生长和增殖过程中发挥至关重要的作用。在代谢稳态改变的过程中，参与代谢过程的酶与信号分子在其中发挥不可替代的作用，被认为是新的肝癌诊断及治疗靶点。然而，迄今为止，在肝癌的治疗中靶向脂质生成的药物研发几乎没有任何进展。虽然已有针对脂质生成相关酶的抑制剂，但由于副作用较大且单一药物作用有限，仍没有合适的药物进入中后期的临床试验。

2022年4月21日，中国科学院大连化学物理研究所朴海龙课题组在Nature Communications杂志上发表了题为USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma的文章，该研究通过对肝癌及癌旁组织进行非靶向代谢组学分析及蛋白表达检测，发现USPs家族成员USP22与肝癌中脂质合成异常上调密切相关，并进一步通过同位素示踪、免疫共沉淀、裸鼠成瘤等多种实验手段证实USP22通过去泛素化并稳定脂肪酸合成关键转录因子PPARγ的表达，进而上调脂肪酸从头合成并促进肿瘤发生。

前期研究中，该团队通过对生物分子结构信息、蛋白质组学表达谱、基因组表达谱、分子网络等生物大数据资源的深入挖掘，分别构建了针对“去泛素化酶-底物”及“E3泛素连接酶-底物”相互作用的预测模型，同时，进一步融合癌症多组学数据资源，揭示了多种癌症中具有癌症特异性功能的“去泛素化酶-底物”相互作用，为泛素化、去泛素化作用体系的研究提供有利参考，同时促进发现靶向泛素化、去泛素化作用体系的新型癌症治疗靶标【1-3】。

在本研究中，研究人员首先通过对肝细胞癌（HCC）病人癌组织及癌旁组织进行LC-MS非靶向代谢组学检测，证实脂质的生物合成是HCC癌组织的重要生物学特征。随后，通过检测癌及癌旁组织中USPs家族成员的表达并结合前期研究结果【2】，将其与脂质代谢物的含量进行相关性分析，发现USP22的表达与HCC癌组织中脂质含量呈显著正相关，提示USPs家族成员中USP22极有可能参与了HCC癌组织中脂质代谢物的生物合成过程。为了证实上述假设，研究人员通过慢病毒转染构建了针对USP22的敲低及过表达细胞系并进行了代谢组学、转录组学及同位素代谢流示踪分析，证实HCC细胞中USP22能够通过脂肪酸合成关键酶ACC及ACLY的转录上调促进脂肪酸从头合成从而使脂肪酸得到蓄积。之后，为了明确USP22调控ACC及ACLY转录的具体机制，利用免疫共沉淀及蛋白质组筛选发现USP22的潜在底物靶蛋白PPARγ，并通过pulldown及去泛素化实验证实USP22的确能够结合并去泛素化稳定PPARγ的蛋白表达。为了进一步佐证PPARγ在调控USP22介导的ACC及ACLY的表达及脂肪酸从头合成途径上调中的具体功能，研究人员进一步在USP22过表达和敲低细胞系中敲低或回补了PPARγ的表达，并进行了同位素示踪代谢流分析、裸鼠成瘤实验等，结果证实USP22通过PPARγ介导的ACC及ACLY的表达上调及后续的脂肪酸从头合成参与HCC的肿瘤发生。最后，利用TCGA-LIHC数据及HCC组织芯片的预后数据明确USP22、PPARγ、ACC及ACLY的高表达与HCC患者不良预后的显著相关性。

总的来说，本研究发现并完善了HCC中脂肪酸从头合成关键酶ACLY及ACC的转录调控机制，为靶向脂质合成治疗HCC提供了新的思路，鉴于USP22在肿瘤发生功能上的多样性，其具有成为HCC的治疗潜在靶点。

以上研究工作由中国科学院大连化学物理研究所朴海龙课题组、许国旺课题组及大连医科大学附属第一医院谭广团队完成，课题组博士后宁振、助理研究员刘晓龙和博士研究生郭新、卢畅为共同第一作者，朴海龙研究员、许国旺研究员和谭广教授为共同通讯作者。朴海龙课题组主要从事于癌症代谢，代谢稳态及多维生物分子网络的癌症系统生物学研究【4, 5】。朴海龙研究员及其团队近年在国际知名杂志，如Nature, Cell Metabolism, Nature Genetics, Advanced Science, Nature Communications等发表了多篇癌症代谢及分子机制研究文章。欢迎更多具有癌症生物学、计算机及生物信息学背景的优秀博士加入课题组开展博士后研究。有意者请联系朴海龙研究员，长期有效。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29846-9

制版人：十一

参考文献

1. Chen D, Liu X, Xia T, Tekcham DS, Wang W, et al. A Multidimensional Characterization of E3 Ubiquitin Ligase and Substrate Interaction Network. iScience. 2019,16: 177-191.

2. Chen D, Ning Z, Chen H, Lu C, Liu X, et al. An integrative pan-cancer analysis of biological and clinical impacts underlying ubiquitin-specific-processing proteases. Oncogene. 2020, 39(3): 587–602.

3. Chen D, Zhang Y, Wang W, Chen H, Ling T, et al. Identification and Characterization of Robust Hepatocellular Carcinoma Prognostic Subtypes Based on an Integrative Metabolite-Protein Interaction Network. Adv Sci (Weinh). 2021, 8(17): e2100311.

4. Yan M, Qi H, Xia T, Zhao X, Wang W, et al. Metabolomics profiling of metformin-mediated metabolic reprogramming by passing AMPKα. Metabolism.2019, 91: 18-29.

5. Zhang L, Zhu Z, Yan H, Wang W, Wu Z, et al. Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3. Cell Metab. 2021, 33(6): 1111-1123.

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