读书笔记丨药物研发中的盐型筛选

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关键词：研发

资讯来源：药事纵横

发布时间： 2021-11-11

读书笔记

盐型筛选是药物开发的重要工具，无论是改善活性物质的成药性，还是专利保护与突破，都有巨大的帮助。本文总结了盐型药物的优缺点，概述了盐型筛选的原理、目标和方法。

1概况

很多活性药物分子（API）都是酸或碱的形式，但是在很多情况下，其物理化学性质难以满足制剂成药性需求。通过选择恰当的盐型，调节API的溶解度、溶出、生物利用度、吸湿性、味道、物理化学稳定性等重要性质，可以解决药物开发中的众多问题。在实践中，近一半的药物分子最终都是以盐的形式给药的。

盐型筛选的另一个目的是基于知识产权的考虑。每一个盐型分子都被认为是新的分子实体。对于原研厂家，可以通过盐型策略延长药物的生命周期。而对于其他厂家，也可以通过所谓的 “改良型新药”途径，突破原研厂家的专利限制。

在创新药的研发过程中，早期非临床评价期间，以达到动物给药的暴露量为目的，若游离酸碱形式已经可以满足要求，则没有必要开发盐型；而在药物后期开发中，如果游离形式可以满足要求，那么优选的策略也是优先开发游离形式，以推进药物快速上市。尽管盐型可以调节 API的物理化学性质，但其相比于原化合物引入新的成分，体系更为复杂，也存在难以避免的缺点（表1）。

表1. 盐型药物的优点和缺点

优点	缺点
改变药物的溶解度和溶出速率	减少处方中活性成分的占比
改善药物对热、光、水的稳定性	增加药物药理性质的变异性（盐型会增加活性物质的水合物和多晶型的可能性）
降低吸湿性	降低活性物质的稳定性（反离子改变微环境的pH，从而降低稳定性）
改善渗透性	盐的腐蚀性造成加工问题（例如盐酸盐释放盐酸）
改善依从性（如改变味道、气味等）	盐型的转变（盐与辅料相互作用，造成反离子基团损失）
改善药物效果（反离子的药理行为可能会降低副作用）	化合物合成时需要额外的成盐步骤
减少注射剂注射过程中的疼痛	结构确认和分析检验需要考虑反离子
改变熔点或其他性质，使API可以适用于新的剂型	同离子效应造成溶解度下降
提高纯化、处理和加工的便利性	形成与反离子相关的杂质（如对甲苯磺酸酯）
改善与辅料的相容性
扩大专利保护

2基本原理

在溶液中，离子化的化合物和离子化的反离子，因为静电作用形成离子对，在一定条件下，从溶液中析出成为固体。在饱和盐溶液中，一般存在如图1的三个关系式（分别以COOH和NH₂代表酸碱结构，并假定所形成的盐在水中完全离解）。

图1. 饱和盐溶液中的平衡等式

为了使药物成盐，药物必然需要处于离子化状态。因此，对于碱性化合物来说，pH低于某个值才能成盐。其能够成盐的最高pH_max由如下关系式确定（推导过程参见参考文献3）。

其中pK_a是碱的离解常数的对数，S₀是碱的本征溶解度，K_sp是盐的溶度积（与盐的溶解度相关）。同样地，对于酸性化合物，pH大于某个值才能成盐。

另一方面，在成盐pH范围内，反离子也能离子化，才能使化合物能够成盐。因此，一般要求，反离子的pKa比碱性化合物小2~3个单位，而比酸性化合物大2~3个单位，使反离子的离子化程度比化合物高，促进盐的形成。此外，盐从溶液中析出是由溶度积控制的盐溶解平衡。因此，反离子浓度的增大，有利于盐的析出，这便是所谓的同离子效应。

同样地，盐型化合物在水溶液中的溶解行为同样受到图1中三个等式的控制。再次以碱性化合物为例，其典型的pH-溶解度关系如图2所示。值得注意的是，如果在平衡溶液中引入其他的离子，可能会形成新的平衡，从而发生盐型转变。因此，通过缓冲盐溶液的饱和溶液测定盐型化合物在不同pH下的溶解度，对于某些化合物可能并不实用。在研究药物的体内行为时，也应当考虑盐型转变的可能。

图2. 弱碱化合物的游离碱形式和盐的pH溶解度关系

3筛选策略

盐型的确定时间极为关键，不同的制药公司会采取不同的策略。但是一旦明确游离形式难以满足成药性要求，尽早确定盐型显得尤为重要。在研究后期进行盐型转变，可能要面对杂质谱的变化、制剂处方的重新开发和稳定性的重新考察，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等。

盐型筛选的目标在于选择最适合开发的盐型。在盐型的选择的过程中应当主要考虑以下多个方面：（1）化合物pH-溶解度关系符合开发目标；（2）良好的结晶性；（3）低的吸湿性；（4）优异的物理及化学稳定性；（5）盐型晶型的数目较少且不易发生晶型转变；（6）合成、加工和制剂开发的较容易处理。

根据上述目标并结合盐型的特殊要求，Morris等人制定了较为详尽的盐型筛选决策树（如图3）。盐型筛选的首要步骤是确定可选的反离子，如前文所述，为保证反离子和化合物之间的质子传递，以保证盐型化合物的形成。这一般要求反离子比碱的pKa至少小2，比酸的pKa至少大2。此外反离子的选择需要考虑安全性问题。一般选择市售药物的盐型可以有效降低安全性风险。周伟澄等人曾对2010版中国药典的药物进行分析，共有22中酸和16种碱由于成盐，其中使用频率较高的是盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌和葡甲胺。盐型的选择还需要从药物的适应症、给药途径和剂型考虑。例如高血压的药物不宜采用钠盐形式。最后，对成盐反应过程的风险进行提前评估也十分必要。例如采用甲磺酸盐容易产生基团毒性杂质等。

筛选出可选盐型列表后，便是按部就班地制备化合物盐，并对固体的各种性质进行表征，以便做出最优决策。首先是对盐型形成和结晶性进行确认。盐型筛选的同时，往往伴随着晶型筛选及相关问题。在新药开发的过程中，往往倾向于选择晶型更少的盐型，同时选择最为稳定的晶型开发，这样可以最大地降低开发过程中的风险。对溶解度的改善往往是盐型筛选的首要目的，因为采用其他开发手段往往会大大增加开发的风险和成本。从吸湿性考虑盐型的优选已经被很多研究者所认同。非吸湿性的API能带来加工上的便利性，降低加工过程中的风险。尤其是对于固体制剂，非吸湿性的API能够更好地保障稳定性。此外，吸湿性可以快速测定，迅速帮助研究者排除不合适的盐型。API拥有足够物理化学稳定性是必要条件，需要强调的是这种稳定性指的是制剂条件下的物理化学稳定性。但制剂稳定性考察所需时间往往较长，耗费原料也较多。但针对稳定性问题，从处方、包材或储存条件等方面，有很多解决手段可以选择。

图3 盐型筛选决策树

盐型筛选是一个系统工程，但很多时候进行完整的盐型筛选似乎并没有必要。利用盐型筛选工具着力解决游离酸或碱的关键问题更为重要。因为除了盐型筛选的工具，在开发的过程中依然存在各种其他开发工具可能解决存在的问题。例如溶解度不能满足要求，制剂处方开发中依然存在各种增溶手段提高溶解度。稳定性不够，可以针对引发不稳定的因素，改进处方、工艺和包材等.

创新药物的研发是一个漫长的长路，诸多问题横亘其中。盐型筛选不过是解决问题的有力工具之一，但并非万能。有意识的对存在的问题进行评估，确定合适的解决策略。针对不同问题，确定在哪一个研发阶段采用何种开发工具解决。这，才是对研究者智慧与能力的考验。

参考文献

1.沈芳，苏颀，周伟澄，成盐药物的研究与开发，药学进展2012，vol.36,No.4 151；

2.ArvindK. Bansal，Lokesh Kumar，AeshnaAim，Saltselection in Drug Development, Pharmaceutical Technology，Volume32，Issue3;

3.P．HeinrichStahl，CamilleG. Wermuth，《Pharmaceutical Salts Properties,Selection, and Use》;

4.PatrickMakary，Principlesof salt formation，UKJournal of Pharmaceutical and Biosciences ,2014，Vol.2(4)，01；

5.秦雪，王成港，兰静，任晓文，新药研发中的药物盐型筛选策略，现代药物与临床，2012，27（4），414；

6.张大平，陆伟根，新药开发中的盐型选择，中国医药工业杂志，2011,42（8），631

（本文为笔者的读书笔记，难免有疏漏错误之处，请读者谅解并不吝指正）

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