Cell Research | 李磊/颉伟合作团队建立了一种新型活化态多能干细胞

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关键词：细胞Cell合作

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-02-27

哺乳动物的早期胚胎发育是一个动态且复杂的过程，而胚胎着床后在子宫内的发育进一步增加了其研究难度。自上世纪八十年代第一株小鼠的胚胎干细胞（ Embryonic Stem Cells, ESCs）建立以来，包括人类胚胎干细胞在内的多种类型的干细胞相继建立，为研究哺乳动物早期胚胎发育及干细胞临床应用提供可能。之后的研究表明在2i与Lif条件下培养的小鼠ESCs处于原始态（naïve），该状态的ESCs需要脱离原始态后方能应答谱系分化的诱导信号；而小鼠的上胚层干细胞（Epiblast Stem Cells, EpiSCs）则处于始发态（primed），它们的命运已经被部分决定。大量研究表明，哺乳动物胚胎着床以后到原肠运动（gastrulation）之前的上胚层细胞，可以直接响应三胚层和原始生殖细胞分化的诱导信号，这些细胞被认为是处于原始态和始发态之间的一种新的多能性状态——活化态/塑行态/形成态（formative）。可塑态多能干细胞的特性及其体外长期维持对理解哺乳动物早期胚胎发育及干细胞应用至关重要。

近日，中国科学院动物研究所李磊实验室与清华大学颉伟实验室在Cell Research杂志上发表题为 “Formative pluripotent stem cells show features of epiblast cells poised for gastrulation” 的工作， 该研究建立了一种新型可塑态多能性干细胞，它们具有原肠运动即将起始前的上胚层细胞特性。

在该文章中，通过三维（3D）培养模拟体内胚胎发育环境，配合Activin和Fgf信号通路的激活，以及Wnt信号通路的抑制，建立了一种类似小鼠原肠运动起始前的上胚层细胞，即活化态多能干细胞（formative Pluripotent Stem Cells，fPSCs）。fPSCs在形态上类似于着床之后的上胚层细胞，形成具有极性的花环样结构（Rosette like structure），可从小鼠ESCs、iPSCs和E5.5-6.5上胚层细胞建立而来，并能在不添加ROCK抑制剂的情况下进行单细胞传代。在转录组水平上，fPSCs与小鼠原肠运动起始前的上胚层细胞相似（E5.5-6.5），高表达formative状态的标志基因，而naïve和primed基因则处于相对较低的表达水平。在单细胞转录组水平上，fPSCs细胞群体相对比较均质。在表观组上，fPSCs与小鼠原肠运动即将起始前（E6.5）的上胚层细胞相似，富含超级共价修饰基因（super-bivalency gene）。在分化潜能上，fPSCs在体外可快速高效地分化成三胚层细胞，同时能有效分化形成原始生殖细胞；fPSCs单细胞注射到囊胚腔内后，可掺入内细胞团，并持续存在于卵柱期胚胎中。

有趣的是，近期世界多个实验室先后报道了多个具有formative特征的细胞系 【1,2,3】 ，包括RSCs （Rosette-like Stem Cells）、XPSCs （Χίμαιρα Pluripotent Stem Cells）和FS细胞（Formative Stem cells）（NCB）。其中RSCs和XPSCs更接近围植入期上胚层细胞，FS细胞和fPSCs更接近原肠运动前的上胚层细胞，而fPSCs在表观组上最接近原肠运动即将起始前的上胚层细胞（图）。深入研究这些细胞的异同和分化特性，将极大推动对哺乳动物早期胚胎发育的理解，同时促进干细胞的临床应用。

fPSCs代表了一种新型的formative状态的多能性细胞

据悉，该文章的通讯作者为中国科学院动物研究所李磊研究员和清华大学生命科学学院颉伟教授，中国科学院动物研究所王晓晓、余洋和重庆医科大学向云龙为本文的共同第一作者，中国科学院广州健康研究院和上海生化所景乃禾实验室、中国科学院动物研究所 王红梅 实验室和 黄仕强 实验室参与该研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00477-x

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参考文献

1、Kinoshita, M., Barber, M.,Mansfield, W., Cui, Y., Spindlow, D., Stirparo, G.G., Dietmann, S., Nichols,J., and Smith, A. (2020). Capture of Mouse and Human Stem Cells with Featuresof Formative Pluripotency. Cell Stem Cell, https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.1011.1005 .

2、 Yu, L., Wei, Y., Sun, H.X.,Mahdi, A.K., Pinzon Arteaga, C.A., Sakurai, M., Schmitz, D.A., Zheng, C.,Ballard, E.D., Li, J., et al. (2020).Derivation of Intermediate Pluripotent Stem Cells Amenable to Primordial GermCell Specification. Cell Stem Cell, https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.1011.1003

3、Neagu, A., van Genderen, E.,Escudero, I., Verwegen, L., Kurek, D., Lehmann, J., Stel, J., Dirks, R.A.M.,van Mierlo, G., Maas, A., et al.(2020). In vitro capture and characterization of embryonic rosette-stagepluripotency between naive and primed states. Nat Cell Biol 22, 534-545.

制版人：琪酱