百济神州PARP抑制剂「帕米帕利」即将获批上市

4月29日，国家药监局官网显示，百济神州提交的PARP1/2抑制剂帕米帕利上市申请（受理号：CXHS2000021）已处于“在审批”阶段，有望近期获得NMPA批准上市，适用于存在已知致病或疑似致病的胚系BRCA突变的既往接受过两线或两线以上化疗的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。这将会是国内获批上市的第4款PARP抑制剂。

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%。

 

BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复（HRR），最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥关键作用。在同源重组缺陷（HRD）肿瘤细胞中DNA双链无法修复，PARP抑制剂又阻断单链修复，从而形成“合成致死”效应，导致肿瘤细胞死亡。帕米帕利是百济神州研发的1类新型口服PARP抑制剂，可通过抑制BRCA突变肿瘤细胞DNA损伤修复发挥抗肿瘤作用。

2020年ESMO大会上，百济神州公布了帕米帕利治疗晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的I/II期临床试验（NCT03333915）结果。该试验的关键性II期部分在中国入组了113例既往接受过至少两线标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性卵巢癌（OC，包括输卵管癌或原发性腹膜癌）或高级别子宫内膜上皮样癌患者。队列1纳入了90例晚期铂敏感OC (PSOC)患者，队列2纳入了23例晚期铂耐药OC (PROC)患者，试验的主要终点为客观缓解率（ORR）。

截至2020年2月2日数据截止时，患者的中位随访时间为12.2个月。该研究结果显示，队列1中PSOC患者的ORR为64.6% (95% CI: 53.3, 74.9)，有8例患者实现完全缓解（CR），45例患者实现部分缓解(PRs)。疾病控制率（DCR）为95.1% (95% CI: 88.0, 98.7)，肿瘤抗原(CA)-125应答率为79.7% (95% CI: 68.8, 88.2)。

队列2中PROC患者的ORR为31.6% (95% CI: 12.6, 56.6)，有6例患者实现PRs，DCR为94.7%(95% CI：74.0，99.9)；CA-125应答率为38.1% (95% CI: 18.1，61.6)。

研究中最常见(≥10.0%)3级及以上治疗诱发不良事件(TEAEs)包括：贫血(41.6%)，中性粒细胞计数减少(33.6%)，白细胞计数降低(19.5%)，白细胞减少症(10.6%)。

基于以上研究结果百济神州于2020年7月向NMPA递交了上市申请，并被CDE纳入优先审评。

根据医药魔方数据库NextPharma可知，当前全球范围内共有5款PARP抑制剂上市，分别是奥拉帕利（阿斯拉康/默沙东）、尼拉帕利（GSK/再鼎）、卢卡帕利（Clovis）、talazoparib （辉瑞）、氟唑帕利（恒瑞）。PARP抑制剂2020年全球市场规模为31.35亿美元，奥拉帕利占比最高，为79.8%。

根据医药魔方PharmaGo数据库，目前共有23家企业在国内布局PARP抑制剂，涉及15款药物，其中奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利已获批上市。

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