Nat Commun | 郭剑平团队揭示S6K1激酶新靶点PDK1

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关键词：揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2022-03-27

责编 | 酶美

PI3K-PDK1-AKT信号通路在调节细胞增殖、生存和代谢稳态等生理过程中发挥重要功能，其异常激活会促进肿瘤细胞生长、耐药和血管生成等【1】。AKT激酶的调控已被广泛研究，尤其是其翻译后修饰水平上的调控，包括但不限于磷酸化、泛素化、羟基化和甲基化修饰等【2,3】。PDK1作为AGC激酶家族的master激酶，可以磷酸化多种ACG激酶，包括AKT, S6K, SGK, PLK等【4,5】，其直接磷酸化AKT-T308位点可以促进AKT激酶活性的70%，具有重要的生理及病理学功能。但由于PDK1自身磷酸化和自激活的特性【6,7】，其所受到的调控缺乏研究，导致了对PI3K-PDK1-AKT通路认识的不足。

2022年3月22日，中山大学附属第一医院郭剑平教授团队在Nature Communications发文题为S6K1-mediated phosphorylation of PDK1 impairs AKT kinase activity and oncogenic functions的研究成果。该研究发现AKT-mTORC1下游分子S6K1可通过直接磷酸化PDK1-S549位点进而抑制AKT激酶活性及其促癌功能的分子机制。研究进一步说明病理上，肿瘤患者来源的PDK1病理性突变可逃避S6K1对其调控，从而揭示针对肿瘤患者PDK1病理性突变进行靶向治疗的新策略。

在该研究中，作者通过蛋白质磷酸化质谱方法探讨了PDK1-PH结构域上多个潜在的磷酸位点的存在与功能。进一步鉴定发现S549位点磷酸化在调控PDK1与PIP3结合及膜定位过程中发挥重要功能。并通过免疫共沉淀及体内外激酶实验发现mTORC1下游重要激酶S6K1可以直接磷酸化PDK1-S549位点，抑制AKT激酶活性，从而抑制肿瘤细胞生长与耐药。研究中发现S6K1可促进PDK1与分子伴侣14-3-3结合，促使PDK1自身二聚化，来阻断其与PIP3结合及膜定位，从而抑制了AKT磷酸化和癌基因功能。作者还通过数据库分析PDK1基因突变情况，发现肿瘤患者来源的PDK1病理性突变多发生在S6K1磷酸化PDK1或14-3-3与PDK1相互结合区域的附近，通过显著降低S6K1介导的PDK1磷酸化，抑制PDK1与14-3-3结合，导致PDK1与PIP3/AKT结合增强，持续性激活AKT并促进肿瘤发展。

综上所述，本文不但报道了PDK1激酶被磷酸化调控的新机制，揭示了S6K1通过磷酸化PDK1介导的AKT负反馈调控，而且为治疗PDK1功能获得性病理突变型肿瘤提供了一种新的潜在治疗策略。

中山大学附属第一医院精准医学研究院蒋起韦博士、张晓梅博士及哈佛医学院Dai Xiaoming博士是本论文的共同第一作者，中山大学附属第一医院精准医学研究院谢玮副研究员及郭剑平教授是本论文通讯作者。郭剑平教授团队围绕肿瘤发生机制，近期发表Advanced Science (2021), Molecular Cancer (2021), Cell Death Differentiation (2022)等相关研究，课题组拟招收肿瘤研究方向的博士与博士后。

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制版人：十一

参考文献

[1] Manning BD, Toker A: AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell 2017, 169:381-405.

[2] G. Risso, M. Blaustein, B. Pozzi, P. Mammi, A. Srebrow, Akt/PKB: one kinase, many modifications. Biochem J 468, 203-214 (2015).

[3] C. H. Chan et al., Posttranslational regulation of Akt in human cancer. Cell Biosci 4, 59 (2014).

[4] M. Frodin et al., A phosphoserine/threonine-binding pocket in AGC kinases and PDK1 mediates activation by hydrophobic motif phosphorylation. EMBO J 21, 5396-5407 (2002).

[5] A. Mora, D. Komander, D. M. van Aalten, D. R. Alessi, PDK1, the master regulator of AGC kinase signal transduction. Semin Cell Dev Biol 15, 161-170 (2004).

[6] Alessi, D.R. et al. Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorylates and activates protein kinase Balpha. Curr Biol 7, 261-269 (1997).

[7] Stephens, L. et al. Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B. Science 279, 710-714 (1998).

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