又一适应症获批，斯鲁利单抗开启肺癌领域收获期 | 第一现场

斯鲁利单抗（汉斯状，H药）是复宏汉霖首个自主研发的创新型单抗，已于2022年3月在中国获批用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤。近日，该药又获批了新适应症——联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC），正式踏上了它在肺癌领域的新征程。

肺癌是全球最常见癌症之一，是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肿瘤免疫治疗，特别是PD-1、PD-L1抗体已经被中外指南推荐用于驱动基因EGFR、ALK等阴性以及靶向药耐药情况下的治疗，国内外多个相关产品正在积极开发肺癌适应症。

除sqNSCLC外，斯鲁利单抗还正在对非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）、局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）等适应症进行免疫联合疗法的探索，形成对肺癌一线治疗的全面布局。

作为一款重组人源化抗PD-1单抗注射液，在国内外已上市的众多PD-1产品中，斯鲁利单抗的差异性体现在分子设计、临床试验设计及适应症布局上。

在分子设计方面，首先，斯鲁利单抗经过S228P结构改造，具有结构稳定、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）且补体依赖的细胞毒性作用（CDC）效应弱、有一定抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应等特点。此外，斯鲁利单抗结合的是PD-1分子上的C'D环和FG环，结合表位面积较大；其平衡解离常数值较小，与受体亲和力高、抑瘤活性强；抗药物抗体（ADA）产生率为2.8%，免疫原性低。

在临床试验设计方面，针对sqNSCLC，复宏汉霖选择了斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇的组合。从多项PD-1/L1的临床数据来看，这是目前联合化疗的最佳配伍方案，获得NCCN、CSCO等国内外指南权威推荐。该Ⅲ期临床研究（ASTRUM-004）由上海市肺科医院周彩存教授牵头开展，评估了斯鲁利单抗与化疗联合用于一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，并由独立评审委员会评估PFS与OS终点。

此外，复宏汉霖还对其前瞻性地布局了国际多中心研究，在中国、波兰、土耳其等国家开设研究中心，全球入组逾500名患者，纳入白人的比例超过30%，成为唯一拥有sqNSCLC国际临床研究数据的“中国籍”抗PD-1单抗，这也是针对sqNSCLC样本量最大的“中国籍”PD-1临床研究。其充分的国际临床试验数据有望为全球性的申报及商业化奠定基础。

晚期sqNSCLC适应症约占晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的30%，斯鲁利单抗的获批将为这一领域带来新的治疗选择。

除sqNSCLC适应症外，复宏汉霖在非小细胞肺癌领域还开展了一项斯鲁利单抗联合汉贝泰（贝伐珠单抗）一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的Ⅲ期临床研究，目前正处于关键研究阶段；此外，针对无驱动基因鳞状非小细胞肺癌，临床上普遍使用抗PD-1单抗联合化疗，复宏汉霖对该类人群进行EGFR高表达的筛选，进而开展H药联合HLX07的Ⅱ期临床试验，有望革新这一领域的一线治疗方案。

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15%~20%，是肺癌中侵袭性最强的亚型。与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌的治疗药物还很少，且患者预后极差。过去30年，依托泊苷联合顺铂或卡铂一直是广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗方案，而免疫时代的到来为小细胞肺癌的治疗带来了重大突破。多款PD-1/PD-L1产品均在这一适应症上进行了探索。

IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷联合治疗的中位总生存期（OS）为12.3个月（单纯化疗组为10.3个月）。CASPIAN研究中，度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂的中位OS也优于化疗组（13个月vs 10.3个月），死亡风险降低27%。基于此，这两款PD-L1产品先后获得了FDA和NMPA的批准用于ES-SCLC患者的一线治疗。两者也均获得《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》用于ES-SCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。

但截至目前，仍未有一款PD-1在小细胞肺癌治疗上取得突破。PD-1抑制剂先驱帕博利珠单抗、纳武利尤单抗均在ES-SCLC一线治疗上进行过探索，但都未能改善患者的OS，于是撤回了相应的适应症。因此，斯鲁利单抗在小细胞肺癌上的表现上格外引发了业界关注。

根据斯鲁利单抗ASTRUM-005研究在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的数据，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月（95% CI 13.3–NE）和10.9个月（95% CI 10.0–14.3），风险比（HR）为0.63（95% CI 0.49–0.82；p<0.001），创了新高的中位OS让人们又看到PD-1抑制剂在SCLC上的潜力。

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2022年4月，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》新增了斯鲁利单抗联合EC方案作为ES-SCLC一线治疗的Ⅲ级推荐。目前，该适应症的上市注册申请已于2022年4月获NMPA受理，有望成为中国乃至全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。

除了快速完成国内的注册申报外，斯鲁利单抗的全球布局也在按计划开展：其治疗小细胞肺癌的适应症已于2022年4月获FDA授予孤儿药资格认定，复宏汉霖拟于2024年上半年递交相应的上市申请；其联合化疗同步放疗在未接受治疗的LS-SCLC患者中的国际多中心Ⅲ期研究，也已通过澳大利亚药品管理局（TGA）的临床试验备案，被批准开展临床研究。

从斯鲁利单抗的市场潜力和商业化能力来看，自2022年3月正式获批用于治疗微卫星高度不稳定实体瘤，截至2022年6月，复宏汉霖已实现销售收入约人民币7690万元。斯鲁利单抗现有销售团队逾250人，正全面拓展中国境内市场，截至2022年9月，斯鲁利单抗已完成中国境内20个省份的招标挂网。随着更多适应症逐步获批，其市场潜力还将进一步提升。

对于海外市场，复宏汉霖也在积极布局。现已对包括斯鲁利单抗在内的多个核心产品与Abbott、Accord、Cipla、Eurofarma、Organon、Jacobson、KG BIO、FARMADE COLOMBIA、Mabxience和亿胜等国际制药企业达成战略商业化合作，以全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴国家市场。

斯鲁利单抗算是PD-1市场的“新入局者”，虽然少了一些先发优势，但却有自己独特的破局角度。国内头部企业均非常重视肺癌适应症，大多也都有出海的计划，但开展全球多中心研究的国内公司很少。作为拥有sqNSCLC国际临床研究数据的“中国籍”抗PD-1单抗，斯鲁利单抗的受试者涵盖不同人种，出海潜力较大。

在临床未满足需要较大的小细胞肺癌上，斯鲁利单抗取得了亮眼的中位OS数据，这让人对它未来的临床表现充满期待。不止于刷新CSCO诊疗指南，被寄予厚望的斯鲁利单抗还将冲击全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。