在经历了来自传染性疾病、肿瘤疫苗、自身免疫性疾病等应用领域的考验之后，mRNA 技术或将在再生医学和抗衰老领域中大展宏图。
4 月 11 日，分拆自斯坦福大学，并专注于开发新型 mRNA 药物以治疗年龄相关疾病的细胞再生公司 Turn Biotechnologies（以下简称 “Turn Bio”）宣布，已完成新一轮超额认购的融资活动，为进入下一发展阶段做好了准备。
最新融资来自两家韩国制药企业 Daewoong Pharmaceutical 和 HanAll Biopharma。在此之前，Turn Bio 还从 Astellas Venture Management LLC、LongeVC 和 Khosla Ventures 等多个知名风险投资机构处筹集多笔数目不详的资金。
（来源：crunchbase丨点击图片查看企业详细信息↑↑↑）
各投资机构纷纷透露出对于 Turn Bio 旗下细胞再生疗法的兴趣。不仅仅是因为它是首个使用表观遗传疗法 “对抗” 衰老的公司，并且，该公司还声称要提供每位患者都负担得起的个性化精准医疗。
远大目标的背后，离不开多种前沿技术的碰撞和融合。为此，该公司正在以其专有的 ERA™ 技术平台为基础，使用 mRNA 技术开发新药从而对抗与年龄相关的疾病。此前，Khosla Ventures 的合伙人 Alex Morgan 博士评价道：“Turn Bio 位于最近几个重大创新领域的汇合处，即 mRNA 技术、对细胞衰老的理解和细胞重编程。”
Turn Bio 公司宣称，“ERA™ 平台是首个在恢复特定细胞活力的同时还能够保持细胞特性的技术，它可以激活身体对抗老龄化疾病的能力。” 目前为止，该公司主要管线仍处于临床前阶段。
同样深耕于表观遗传学机理并开发创新型小分子药物，赛岚医药创始人兼CEO吴海平博士对此介绍道：“目前，全球范围内已有部分公司基于表观遗传疗法开展研究并推进管线。一方面，表观遗传疗法能够补足传统基因疗法未能满足的临床需求，拓展更多适应症；另一方面，基于mRNA水平的表观遗传基因治疗具有避免脱靶风险、作用更直接等优点，有希望成为突破性的下一代基因疗法。”
“简而言之，我们认为与衰老相关的不适和损伤是可以避免的，与年龄相关的疾病与其他疾病的解决方式并无太大差异。”Turn Bio 首席执行官 Anja Krammer 表示。
瞬时重编程让衰老细胞年龄平均逆转 1.5-3.5 年
再生医学领域中，以 “山中因子” 为基础的细胞重编程研究于近年来愈发火热，Turn Bio 也同样瞄准了这一方向。不过，
该公司结合了时下流行的 mRNA 技术，让 mRNA 在不同类型的细胞中即时表达重编程因子。
这与市面上重编程研究的普遍性交付方式 —— 基于病毒载体的转基因方法、化学诱导法等方式完全不同。
Turn Bio 的核心技术平台，即针对衰老的表观遗传重编程（ERA
™
）技术由该公司联合创始人之一 Vittorio Sebastiano 博士在其位于斯坦福大学的实验室中发明，目前已获得专利。
图丨 Vittorio Sebastiano lab（来源：Stanford Medicine）
作为一种细胞重编程技术，ERA™ 与诱导多能干细胞（iPSC）技术有相似之处。与之不同的是，ERA™ 的目的是在保持细胞特性的前提下，将细胞恢复到更年轻的状态。
而 iPSC 则是让成熟细胞恢复成为完全不同的多能性干细胞。其在对细胞进行重编程的过程中，细胞虽然会 “返老还童”，但同时也会失去其后天的专职功能。Sebastiano 及其团队由此想到，如果提早结束重编程，是否就可以在恢复细胞状态的同时保留各细胞的功能？
2020 年 3 月，Sebastiano 与另一位联合创始人 Marco Quarta 等在 Nature Communications 共同发表论文，通过 mRNA 混合物让 OCT4、SOX2、KLF4、c-MYC、LIN28 和 NANOG（OSKMLN）在老年人类受试者的细胞中实现瞬时非整合表达，并评估其对于多种细胞类型转录组的影响。值得注意的是，表观遗传时钟的开创者 Steve Horvath 也参与了该研究。
（来源：Nature Communications丨
点击截图查看论文详情↑↑↑
）
研究结果显示，接受不完全重编程的老年细胞中，线粒体膜电位有所上升，活性氧水平大量下降，说明线粒体活性得到了增强，结合 SIRT1 水平、表观遗传抑制标识 H3K9me3 水平等数据，多项会受到衰老影响的细胞生理指标均有所恢复。与此同时，涉及细胞特性的转录因子表达并未受到影响。
通过比较表观遗传时钟相关的分子标记，研究人员认为，
衰老细胞处理组相较于其对照组的状态平均年轻 1.5-3.5 年左右。
该研究为 ERA™ 平台的研发工作奠定了基础。2021 年 1 月，Turn Bio 正式获得了 ERA™ 的技术许可。该平台将转录因子传递到细胞的表观基因组，从而对抗老化的影响，恢复细胞预防、治疗疾病以及再生组织的能力，这将有助于对抗一些当前无法治愈的慢性疾病。
“比较而言，基于 mRNA 的技术存在几个优势，”Sebastiano 解释道，“
它是非整合性的，这意味着受到治疗的细胞基因组不会发生永久性改变，因此避免了可能发生有害突变的风险。
”
除此之外，
基于 mRNA 水平的重编程技术还将导致更灵活的治疗剂量和更长的作用持续时间，并且能够以低成本实现大规模生产治疗，从而实现更安全、更有效、更快速的抗衰老疗法。
“该疗法允许以分步、多次的形式实现，通过对给药剂量和持续时间的精确控制，
这种 mRNA 层面的疗法可以安全、有效和快速地针对许多与年龄相关的适应症进行定制。
” Krammer 认为，ERA™ 具备治疗全身范围内多种疾病的潜力。
三条管线已进入临床前阶段
除了已获得 ERA™ 技术平台的全球权利之外，Turn Bio 还获得了其科学顾问、斯坦福大学医学院教授 Thomas Rando 开发的 Artificial Niche（AN）技术平台的全球权利。该平台可用于分离肌肉干细胞并维持其功能，与 ERA™ 结合可用于恢复老化组织中的肌肉功能。
目前，
Turn Bio 已经公开了五个在研管线，分别针对于皮肤病学、骨关节炎和软骨损伤、眼科和肌肉组织适应症等开展定制疗法，其中三个项目已进入临床前阶段，目前正在进行体内评估。
图丨产品管线（来源：Turn Biotechnologies）
其中，专注于皮肤和头发的皮肤病学 TRN-001 是该公司主要项目，该疗法是以注射的形式作用于皮肤和头皮，将用于治疗皱纹、皮肤炎症、脱发或者皮肤疤痕等疾病，Turn Bio 预计其将在 2022 年末进入 I 期临床试验。
除此之外，该公司正在开发针对皮肤病学和免疫学适应症的体外治疗方案。这些疗法通过提高切除细胞群的效力、增殖和耐久性，从而大大增强再生医学及其他领域的移植治疗效果。“多项已发表研究证明了我们方法的有效性，并且验证了表观遗传重编程的方法能够使衰老细胞恢复活力。” Krammer 肯定地说。
“近年以来，通过该领域频繁的市场动向可以看出，年龄相关疾病领域是兼具技术和市场前景的。这其中不仅囊括了再生医学、代谢疾病等，肿瘤、神经系统疾病也同样在此范畴。” 吴海平表示，因此，抗衰老领域背后存在大量未满足的临床需求。
当前，表观遗传学的研究已经覆盖到生物和医学界的各个细分领域，
包括脑科学、癌症治疗、细胞治疗、免疫学领域等等均有所进展。吴海平补充道，“针对于老龄化疾病来说，从机理上看，表观遗传因素的影响作用往往会更大。因此，随着 mRNA 技术的不断进展，该领域也将带来巨大的应用前景。”
在硬件设施及团队方面，Turn Bio 已经建立起两个实验室来开展研究，并通过与斯坦福大学、其他研究机构和公司的研究人员建立合作伙伴关系以推动其科学进展，同时不断吸收来自于配方化学、生物制剂和体内研究等多个领域的人才。
涉及 Turn Bio 的下一步计划，Krammer 表示该公司将首先专注于两个关键问题。致力于研究以及将疗法尽快推进至产业化阶段自然是第一要务。“我们不会在拥有可行产品之前就极力扩展员工和基础设施。”
其次，该公司还计划与世界各地的制药公司建立合作伙伴关系。由于 ERA™ 平台所带来的优势，其管线不仅将进入快速发展阶段，其平台或许还将在更广阔的药物开发领域中获得机会。据 Turn Bio 透露，其正在准备将一些疗法授权给适当的制药企业，或将在未来几个月内产生合作并公开。
“我们的长期目标是彻底改变治疗衰老疾病的药物，并使大众能够负担得起。我们的目标不是延长人的寿命并达到永生，”Krammer 强调，“而是提高人们的健康寿命，改善他们的生活质量。”
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https://www.nature.com/articles/s41467-020-15174-3
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https://med.stanford.edu/news/all-news/2020/03/old-human-cells-rejuvenated-with-stem-cell-technology.html
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https://endpts.com/stanford-spinout-racks-up-more-support-for-its-mrna-approach-to-cellular-rejuvenation/
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https://www.biospace.com/article/astellas-backed-turn-bio-leverages-epigenetics-for-long-healthy-life-span/
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