Immunity | 夏朋延课题组揭示非经典NLRP3炎症小体激活途径新机制
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关键词：
新机制揭示炎症
资讯来源：BioArt + 订阅账号
发布时间：
2023-03-31
Caspase-11识别胞内的脂多糖LPS，引起GSDMD的活化，进而激活NLRP3炎症小体，引发caspase-1的切割和IL-1β的释放，这种免疫反应是宿主对病原体感染响应过程中的重要一环。但是caspase-11的激活具体是通过何种机制引起NLRP3的活化，一直是本领域亟待解决的难题。
2023年3月30日，北京大学医学部基础医学院免疫学系夏朋延研究团队、中国科学院微生物所王硕研究团队合作在Immunity发表题为
The orphan receptor Nur77 binds cytoplasmic LPS to activate the non-canonical NLRP3 inflammasome
的研究论文。该研究
针对非经典NLRP3炎症小体激活途径的分子机制开展了深入的探索，鉴定了全新的脂多糖胞内受体Nur77，并验证了其对于非经典通路的重要作用。
该研究对桥接caspase-11活化和NLRP3活化的中间过程进行深入的阐释，对该领域的机制进行重要补充，为败血症治疗提供新的靶点。
本研究利用质谱分析手段鉴定出LPS的胞内结合蛋白，并构建候选蛋白的iBMDM敲除细胞株，给予胞内LPS刺激，发现Nur77敲除的细胞受刺激后IL-1β的分泌减少但细胞焦亡不受影响，Nur77在caspase-11的下游和NLRP3的上游发挥作用。通过免疫荧光染色，观察到受到胞内LPS刺激的BMDM细胞中Nur77和NLRP3共定位。对LPS与Nur77的相互作用进行验证，确定了Nur77结合LPS的具体位点，缺失该位点后Nur77不再能与LPS结合，证明Nur77确实是LPS的受体。在非经典NLRP3炎症小体激活刺激下，GSDMD的N端引起线粒体DNA的释放，Nur77同时结合线粒体DNA和LPS后能与NLRP3产生相互作用并活化NLRP3
（图1）
。在败血症模型中，注射致死剂量的LPS后Nr4a1–/–小鼠相较于野生型小鼠存活时间更久，显示Nur77对宿主内毒素反应的促进作用。
图1. Nur77结合LPS和dsDNA激活NLRP3炎症小体
北京大学医学部基础医学院免疫学系夏朋延研究员、中国科学院微生物所王硕研究员是本文的共同通讯作者。北京大学医学部基础医学院博士研究生朱芳蕊、马娟、李维涛、刘倩女是本文的共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.03.003
制版人：十一
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