克服rhIL-2治疗局限性新策略：双特性抗体靶向IL-2Rβγ受体

重组人IL-2(Proleukin)因其抗肿瘤作用而被批准用于治疗转移性黑色素瘤和肾癌。然而，大剂量rhIL-2治疗窗口狭窄，部分原因是其与表达IL-2Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ亚基组成的IL-2受体高亲和力结合，优先激活和扩增调节性T细胞，从而限制了治疗黑色素瘤和肾癌的疗效。不良事件，包括血管渗漏综合征，进一步影响了它在临床上的使用。

目前在这一领域中，已经有大量的努力在rhIL-2蛋白中产生突变，通过突变破坏与IL-2Rα亚单位的结合，以避免与高亲和力的三聚体IL-2受体的优先结合，并克服了这些有害的副作用。在实现预期功能的同时，但这些突变蛋白也被证明具有免疫原性，对体内稳定性和制造带来了挑战，因此还必须进一步与更大的分子结合才能在体内获得更长的半衰期。

研究利用可以产生具有完全人类可变区的重链抗体（UniAb）的UniRat 平台，获得了大量的抗IL-2Rβ和抗IL-2Rγ的单特异性UniAb，然后它们通过组合优化进而获得能够结合和激活中等亲和力的IL-2Rβγ受体的双特异性分子。

设计的IL-2Rβγ双特异性激动剂可以激活免疫效应细胞，同时避免T-regs的优先激活。虽然双特异性激动剂在T-Regs和效应细胞上与IL-2Rβγ保持了等量的结合，但与T-regs相比，更多的效应细胞被双特异性抗体激活。这与天然的IL-2相反，后者与Tregs上的IL-2Rαβγ结合的亲和力是IL-2Rβγ的100倍，从而使IL-2的活性偏向Tregs。这些分子的优越的生物活性，同时与FC介导的半衰期延长相结合提供了提高抗肿瘤疗效和并降低与rhIL-2治疗相关的剂量限制毒性的可能。

在小鼠移植人PBMC模型中，IL-2Rβγ激动剂双特异性抗体可刺激相当于或优于rhIL-2的T细胞的活化和扩增。

此外，在食蟹猴中，这些双特异性抗体能够诱导T细胞和NK细胞的增殖，而不会有Treg细胞的优先增殖。另外，双特异性抗体在食蟹猴体内耐受性良好，血清中未检测到促炎细胞因子TNF-α和IL-6，也没有细胞因子释放综合征或血管渗漏毒性的临床迹象。这些结果表明，IL-2Rβγ激动剂双特异性抗体可以对人类疾病产生有效且安全的抗肿瘤反应。

欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：佰傲谷”。