前沿 | 厦大医学院王鑫团队《细胞》发文，揭示改善认知损伤的新靶点

▎药明康德内容团队编辑  

疾病和衰老都有可能损伤一个人的认知功能，造成智力下降。理解认知损伤的发生机制，可以给逆转认知障碍带来潜在的方法。

日前，厦门大学医学院王鑫教授团队在顶尖学术期刊《细胞》发表论文，通过对唐氏综合征的研究，揭示了外周免疫参与中枢神经系统损伤的分子机制，为治疗认知障碍提供了一种新的治疗思路和药物靶点。

唐氏综合征是一种严重的出生缺陷，由异常携带21号染色体的额外拷贝而引起。患者在发育阶段就表现出智力障碍，40岁以后大多出现类似阿尔茨海默病的神经病理特征。除了神经系统功能异常，唐氏综合征患者还常出现多种免疫相关症状，容易发生严重感染。

王鑫教授团队长期致力于唐氏综合征的分子机制和治疗靶点研究，在此次研究中，他们从中枢神经系统和外周免疫系统相互作用的角度，深入探索了唐氏综合征认知损伤的分子机制。

图片来源：123RF

研究人员借助唐氏综合征的疾病模型小鼠，通过连体共生手术建立了同种异体血液共享系统，发现唐氏综合征小鼠的血液会导致野生型小鼠产生突触缺陷。突触是神经之间传递信号的关键结构，这一结果表明唐氏综合征的血浆中存在某种成分会损伤神经突触。将患者血液输注到小鼠体内的实验同样证明了这一点。

经过蛋白质组学分析，研究团队在患者血液中注意到了β2-微球蛋白（B2M）异常升高。

▲同种异体和血浆输注的实验结果均显示有血源性因素导致了唐氏综合征的突触缺陷（图片来源：参考资料[1]）

研究人员介绍，β2-微球蛋白是免疫学领域的明星分子，它作为主要组织相容性复合体I（MHC-I）的组成亚基，负责把入侵身体的病原体信息传递给免疫细胞，从而指挥免疫系统抵御外来细菌和病毒，保护我们的健康。

然而，β2-微球蛋白可以从MHC-I脱落，在唐氏患者体内，游离的β2-微球蛋白水平显著升高，却会对神经系统产生不良影响。

在野生型小鼠中全身施用β2-微球蛋白，会导致小鼠突触受损和记忆缺陷，类似于在唐氏综合征模型小鼠中观察到的现象。相反，通过抗体治疗减少外周血中的β2-微球蛋白水平，则能够成功逆转了唐氏小鼠的认知障碍，提高它们的学习和记忆能力。

进一步实验揭示，β2-微球蛋白可以穿过血脑屏障，作用于神经细胞的NMDA受体。NMDA受体参与突触传递及可塑性，是对于学习记忆至关重要的一类谷氨酸受体。而β2-微球蛋白与NMDA受体的病理性结合，抑制了NMDA受体的正常功能，进而造成了认知损伤状态。

▲外周β2-微球蛋白参与大脑突触损伤的机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了寻求可行的治疗方法，在这项研究中，王鑫教授团队找到了一种小分子多肽，可以竞争性阻断β2-微球蛋白与NMDA受体的相互作用，恢复NMDA受体的功能。给唐氏小鼠注射这种多肽药物，短时间内即可显著改善它们的认知功能，而且不干扰正常免疫功能。

更引人关注的是，β2-微球蛋白作为一个促衰老因子，在老年人血液中水平显著高于年轻人，而研究团队发现，这种多肽同样可以改善衰老相关的认知损伤。

研究团队指出，β2-微球蛋白可能是多种认知障碍疾病的共同靶点，“这一发现揭示了认知障碍疾病的一个全新机制并提出了可行的治疗策略”。

参考资料：

[1] Yue Gao et al., (2023) β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

[2] 刊发《Cell》！我院王鑫课题组发现认知障碍疾病治疗新靶点Retrieved March 6, 2023 from https://med.xmu.edu.cn/info/1128/14001.htm

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

---

更多推荐

点个“在看”再走吧~