▎药明康德内容团队报道

3月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（试行）》，旨在阐述当前卵巢癌新药临床试验一般性设计和审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在卵巢癌临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效率，使患者早日获益。该《指导原则》自发布之日起施行（点击文末“ 阅读原文 ”查看原文）。

图片 来源：CDE官网

一、前言

卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。该病发病隐匿，早期症状不明显，因此70%的患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅有40%。出现盆腔外转移后，5年生存率急剧下降，而且治疗后80%以上卵巢癌都会复发。因此，改善生存状态是卵巢癌最主要的治疗目标。在治疗卵巢癌新药研发中，总生存期（OS）通常被推荐作为临床研究的主要终点，是临床获益的金标准。 

随着基础研究深入到新药研发中，卵巢癌治疗也有与如乳腺癌易感基因（BRCA）和同源重组修复（HRR）状态等生物标志物及其相关的治疗手段。抗血管生成靶向治疗、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂等进展改变了卵巢癌的治疗模式，从而大幅度提高了其生存率。

随着卵巢癌患者OS的不断延长，对新药临床试验设计和终点选择带来了挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和其他创新终点的试验设计。本指导原则适用于支持药物卵巢癌适应症注册的临床试验设计及其终点选择。

二、背景 

随着对卵巢癌发病机制的深入研究和精准医学的发展，发现了越来越多与卵巢癌发病和治疗相关的基因及与其相关的生物标志物，并可以用来精准筛选靶向药物治疗获益人群，亦可在药物临床研发中用于受试人群选择。这些生物标志物包括：BRCA、同源重组修复缺陷（HRD）、微卫星不稳定（MSI）状态和错配修复（MMR）蛋白表达等。除上述常用生物标志物外，目前其他潜在的生物标志物在卵巢癌中的发生率低，临床意义及靶向治疗的反应性尚在评价中，如NTRK融合、PIK3CA突变和肿瘤突变负荷（TMB）等。

当下，手术和化疗是卵巢癌治疗的主要手段。早期卵巢癌（I期、II期）应实施全面分期手术，低危患者术后可观察，高危患者后续应进行含铂化疗3-6个周期。晚期卵巢癌（III期、IV期）目前标准的初始治疗方案为最大程度的肿瘤细胞减灭术以及随后的一线含铂方案化疗。虽然初期治疗效果满意，但至少70%的晚期患者会在3年内复发，并最终会对化疗产生耐药性，进而导致死亡。

三、探索性临床试验 

探索性临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要的作用，通过对卵巢癌肿瘤生物学特征和病理生理过程的深入研究，结合药物的作用机制以及临床前研究结果，选定适合的人群和最能体现新药作用特点的有效性研究终点进行探索性试验，一方面为后续的确证性临床试验设计和终点选择提供重要依据，另一方面也能通过探索性临床试验数据的有效性和安全性结果，决定加速临床试验或及时终止研发。

早期探索试验应在经过标准治疗后失败或尚无有效治疗手段的患者中开展。随着靶向药物的精准治疗的发展，建议在早期探索阶段，对于研究药物机制相关生物标志物在研究人群中的基本情况、与疗效的相关性以及可能的伴随诊断进行探索。早期探索性研究通常采用单臂研究设计。在完成剂量递增研究后，建议根据需要选择2-3个剂量组进行扩展研究。探索阶段有效性终点通常采用客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等替代终点，以了解药物的直接抗肿瘤活性，为确证性临床试验的终点选择和统计假设提供依据。

四、确证性临床试验 

在开展确证性临床试验前，应全面评估前期临床试验数据的充分性，以患者临床获益为最终目的来设计确证性临床试验。同时由于药物研发时间较长，而今临床实践变化较快，建议在开展确证性临床试验前充分考虑开展时的临床实践情况，并预见试验开展过程中可能发生的临床实践变化，以利于充分验证入组患者当前的临床获益。建议在试验开展前与监管机构进行充分的沟通交流。

通常基于探索性临床试验的基础上选择合适的人群进行确证性临床试验，同时应根据影响预后的主要因素对入组人群进行分层。随机对照试验（RCT）是确证药物疗效最为可靠的方法，单臂试验（SAT）仅有在特定情况下才可以用作附条件批准的关键研究。OS是反映抗肿瘤药物临床获益的金标准，通常作为RCT的主要终点之一。对于临床试验中出现的任何临床不良事件和实验室检查结果的异常均需详细记录，包括发生和结束日期、严重程度和转归。

五、小结 

卵巢癌是抗肿瘤药物的研发热点，伴随着新药研发，有关治疗的证据链日益丰富，药物临床试验的设计和终点选择趋于复杂。在现阶段，延长生存时间和提高生活质量仍是晚期肿瘤治疗的核心目标，临床试验的终点选择均以能够客观、高效反映肿瘤治疗的临床获益为原则。科学的进步必将推动抗肿瘤药物的研发，鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，并且探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于卵巢癌的临床实践适时进行更新。

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参考资料：

[1]国家药监局药审中心关于发布《治疗卵巢癌新药临床研发技术指导原则（试行）》的通告（2023年第21号）. Retrieved Mar 21, 2023, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/8bbb9c0d7eabbcb4e824525b2bc5c778

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