百例之约｜全面覆盖，全线获益：替雷利珠单抗为晚期NSCLC患者带来持久无进展生存

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关键词：进展

资讯来源：中国医学论坛报今日肿瘤

发布时间： 2021-07-16

免疫治疗已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）系统治疗格局。基于相关研究数据，替雷利珠单抗已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》全面推荐用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线和二线治疗，且其鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗适应症均已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，全面覆盖了国内广大NSCLC患者的免疫治疗需求。本期将分享2例不同病理类型、不同治疗线数的晚期NSCLC诊治经过，患者均从替雷利珠单抗治疗中得到持久生存获益。

（病例点评专家：袁双虎教授；病例分享专家：赵芬医师）

袁双虎 教授

肿瘤学博士主任医师博士生导师

山东省肿瘤医院胸部放疗二科主任

国家“万人计划” 科技创新领军人才

科技部中青年科技创新领军人才

中国肿瘤青年科学家奖获得者

国务院特殊津贴专家

泰山学者特聘专家

世界华人肿瘤医师协会放射治疗专委会主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委

中国抗癌协会肺癌专家委员会常务委员

中华医学会放射肿瘤学会青委会副主委

山东省临床肿瘤学会副理事长/秘书长

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赵芬教授

肿瘤学博士

山东省肿瘤医院胸部放疗二科

美国杜克大学肿瘤中心访问学者

现就职于袁双虎教授团队

擅长胸部肿瘤乳腺癌，肺癌，食管癌，胸腺肿瘤的治疗

尤其在脑转移瘤的智慧放疗中有丰富的临床经验

以第一作者及共同作者发表SCI论文20余篇

为首承担省级课题一项，厅级课题两项

病例一

病例一基本信息

一般资料：患者男性，60岁，于2020年7月就诊。

主诉：咳嗽伴右颈部疼痛1月余。

现病史：患者1月前无明显诱因出现咳嗽，伴右颈部疼痛，呈持续性隐痛，未口服药物止痛，不影响夜间休息，当地医院完善胸部CT发现右肺上叶占位。

既往史：高血压病史8年余，口服药物控制良好。

KPS评分：80分。

体格检查：右侧锁骨上可触及肿大淋巴结，直径约1.2cm，质硬、活动度差；右上肺呼吸音粗，余无阳性体征。

肿瘤标记物：CEA 10.06ng/mL（↑），Cyfra21-1 3.50ng/ml（↑）

胸部CT（2020年7月23日）：右肺上叶占位（大小约3.3cm×3.0cm）；右肺门、纵隔、右锁骨上区、右腋窝见肿大淋巴结，考虑转移；右肺、右侧胸膜小结节灶，考虑转移瘤，如图1-1所示。

图1-1：治疗基线胸部CT

颅脑MRI及全身骨扫描：未见转移瘤。

颈部B超（2020年7月12日）：右颈部多发低回声结节，大者大小约1.6×0.8cm。

颈部淋巴结穿刺活检病理：免疫组化：CK7（+），TTF-1（-），Napsin A（-），P40（+），P63（+），Ki-67（40%+）；特殊染色：PAS（-）。符合鳞状细胞癌。

基因检测：未见驱动基因突变。

PD-L1及TMB检测：PD-L1表达（5%），TMB 7.98个/Mb。

临床诊断：1.右肺鳞癌（cT4N3M1b Ⅳb期）伴右肺门、纵隔、右锁骨上区、右腋窝淋巴结转移，右肺、右侧胸膜转移；2.高血压病（2级，中危）。

病例一治疗经过

第一阶段：化疗联合免疫治疗

治疗方案：

经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者自2020年7月底开始接受替雷利珠单抗+白蛋白结合紫杉醇+卡铂方案（Q3W）治疗，共6个周期。

影像学及疗效评价：2个周期后复查胸部CT，肿瘤较前明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）；4个周期后肿瘤继续缩小，直至6周期时维持PR效果。

安全性评价：未出现免疫相关不良事件。

图1-2 患者治疗期间影像学动态变化（纵隔窗）

图1-3 患者治疗期间影像学动态变化（肺窗）

病例一总结

本例患者为老年男性，因“咳嗽伴右颈部疼痛1月余”就诊，结合胸部CT及活检病理等检查结果，明确诊断为右肺鳞癌（cT4N3M1b Ⅳb期）伴右肺门、纵隔、右锁骨上区、右腋窝淋巴结转移，右肺、右侧胸膜转移，无驱动基因突变，PD-L1低表达。经患者和家属充分知情同意并签署知情同意书后，患者自2020年7月底开始接受化疗联合免疫治疗一线治疗，6个周期后进入免疫治疗单药维持治疗。联合治疗2周期后达PR，至今已完成6周期联合+6周期免疫单药维持治疗，疗效持续PR。治疗期间总体安全性良好。

病例二

病例二基本信息

一般资料：患者女性，50岁，于2019年2月就诊。

主诉：无明显诱因出现左侧口角歪斜、流涎1周余。

现病史：患者2019年2月1日无明显诱因出现左侧口角歪斜，流涎，行颅脑MRI发现右侧额顶叶交界处占位性病变，转移可能；胸部CT见右肺占位。

既往史、个人史/家族史：无特殊。

KPS评分：80分。

胸部CT（2019年2月9日）：右肺占位；右肺门及纵隔见肿大淋巴结，考虑转移；右肺上叶、右侧胸膜小结节，考虑转移瘤，如图2-1所示。

图2-1 治疗基线胸部CT

颅脑MRI（2019年2月3日）：右侧额顶叶交界处占位性病变，考虑转移瘤，如图2-2所示。

图2-2 治疗基线颅脑MRI

CT引导下右肺穿刺活检病理：NSCLC，倾向腺癌。

基因检测：未见驱动基因突变。

临床诊断：右肺腺癌（cT2N2M1 Ⅳ期）伴右肺门、纵隔淋巴结转移，右肺、右侧胸膜及脑转移。

病例二治疗经过

第一阶段治疗：化疗联合抗血管生成治疗和放疗

治疗方案及疗效评价：患者自2019年2月起接受培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗方案一线治疗6个周期，疗效评价为PR，并予颅脑放疗。随后接受培美曲塞单药维持治疗8个周期，保持SD。2020年4月出现疾病进展（PD）。治疗期间胸部CT及颅脑MRI动态变化分别如图2-3及2-4所示。

图2-3 治疗期间胸部CT变化，末次复查时疾病进展

图2-4 治疗期间颅脑MRI变化

第二阶段：单纯化疗

治疗方案及疗效评价：患者因出现病情进展，二线治疗采用白蛋白结合紫杉醇单药化疗，2个周期后疗效评价为PR，4个周期后出现PD。治疗期间胸部CT动态变化如图2-5所示。

图2-5 治疗期间胸部CT变化，末次复查时疾病进展

第三阶段：免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗

治疗方案：患者自2020年8月起开始替雷利珠单抗+安罗替尼方案治疗。

影像学及疗效评价：2个周期后疗效评价达PR。至2021年5月持续SD。治疗期间胸部CT动态变化如图2-6所示。

安全性评价：未出现免疫相关不良事件，安全性良好。

图2-6 免疫联合治疗期间胸部CT变化

病例二总结

本例患者为中年女性，因“无明显诱因出现左侧口角歪斜、流涎1周余”就诊，结合胸部CT、颅脑MRI及活检病理等检查结果，明确诊断为右肺腺癌（cT2N2M1 Ⅳ期）伴右肺门、纵隔淋巴结转移，右肺、右侧胸膜及脑转移，无驱动基因突变。一线治疗采用化疗联合抗血管生成治疗，及化疗单药维持治疗，无进展生存期（PFS）14个月。二线治疗采用化疗单药方案，PFS仅4个月。三线治疗采用免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗，2个周期后疗效评价达PR，现已在三线治疗中获得超9个月的疗效获益，期间未出现免疫相关不良事件，安全性良好。

专家点评

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肺癌发病率与死亡率分别位列全球第二和第一^[1]。2020年我国肺癌新发病例815563例，占全球的37%^[2]。NSCLC是肺癌最常见的病理类型，约占85%，由于起病隐匿，多数患者确诊时已是晚期^[3]。目前晚期NSCLC患者相对5年生存率仅约为6%^[4]。免疫治疗已全面重塑了驱动基因阴性晚期NSCLC系统治疗格局，从后线到一线治疗，从进口药物到民族品牌药物，获益人群不断扩大，药物可及性也不断提高。

肿瘤治疗不仅需要关注疗效，还需关注药物毒副反应和效价比。作为民族品牌免疫治疗药物，替雷利珠单抗不仅为临床带来了新的治疗选择，其良好可及性更使得国内既往依赖进口免疫治疗药物的困境发生了根本性转变。基于RATIONALE 307、304和303三项研究，替雷利珠单抗已成为《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》中被全面推荐用于驱动基因阴性晚期NSCLC一线和二线治疗的国内自主研发PD-1单抗，填补了该领域的免疫治疗空白，且肺鳞癌一线治疗中，替雷利珠单抗获得Ⅰ级推荐。

对于驱动基因阴性、PD-L1低表达的晚期NSCLC一线治疗，免疫治疗联合化疗已成为最常用的标准方案。本文中分享的病例一即是通过替雷利珠单抗联合化疗以及替雷利珠单抗单药维持治疗在一线治疗中收获明显生存获益，尽管此例肺鳞癌患者PD-L1呈低表达水平，联合治疗2个周期后即达到PR疗效，且4个周期后复查时肿瘤仍在继续缩小，一线治疗PFS已近12个月。虽然患者有多年的高血压基础疾病，治疗全程安全性良好，未发生明显不良反应。这也很好地印证了RATIONALE 307研究中替雷利珠单抗联合化疗组出色的疗效和安全性表现^[5]。

在晚期非鳞状NSCLC一线治疗以及NSCLC二线及后线治疗领域，替雷利珠单抗也已取得了亮眼的研究数据。联合治疗已成为扩大免疫治疗获益人群的常用策略。就作用机制而言，抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能够逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，协同免疫治疗发挥作用；而PD-1抑制剂既可重新激活T细胞，又可促进血管正常化和肿瘤微环境重塑。两者联合，使血管正常化和免疫重构之间形成正反馈回路，可达到更好的肿瘤杀伤效果^[6-7]。既往关于安罗替尼等多靶点小分子TKI联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效和安全性也已有临床研究进行了初步验证，显示了良好的抗肿瘤活性^[8]。

病例二这例晚期肺腺癌患者，三线治疗中采用替雷利珠单抗联合安罗替尼方案治疗，尽管治疗前肿瘤负荷较高，但同样在2个周期即达到PR，现疗效获益已超过9个月。虽然开始三线治疗时，患者已经历了一年半的系统治疗，身体状态较差，仍能很好地耐受免疫+靶向方案。

替雷利珠单抗的抗肿瘤优势源于其独特的分子结构。通过对Fc段的改造，替雷利珠单抗消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效^[9]。此外，替雷利珠单抗具有更高的PD-1亲和力、更缓慢的解离速率和更长的半衰期，能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合^[10]，更好地满足了临床中对药物“高效低毒”的需求。

可喜的是，基于RATIONALE 304研究的优异结果，近日，NMPA也已批准了替雷利珠单抗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗适应症，由此，其适应证已全面覆盖驱动基因阴性晚期鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗，进一步满足了国内广大NSCLC患者的临床需求。在晚期NSCLC二线及以上免疫治疗领域，替雷利珠单抗的RATIONALE 303研究也显示了完胜化疗的疗效和安全性，相应适应症申请也已被NMPA受理。殷切期待替雷利珠单抗NSCLC适应证能够尽快纳入国家医保药品目录，以更好的可及性普惠更多中国患者！