▎ 药明康德 内容团队 编辑

表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T疗法）是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，在治疗血液癌症方面取得了卓越疗效。迄今为止，全球范围内已有多款靶向CD19的CAR-T疗法成功上市，用于治疗B细胞恶性肿瘤。但是CAR-T疗法在治疗实体瘤方面仍然存在许多障碍，究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用等原因。

图片来源：123RF

CAR主要由三个功能域构成，分别是胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。胞外结构域由负责识别并结合抗原的单克隆抗体的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）及一段起连接作用的铰链区（Hinge）构成。胞内结构域由共刺激结构域（Costimulatory Domain）和信号转导结构域（Signaling Domain）构成。

TCR免疫疗法通过对T细胞表面表达的T细胞受体进行改造，让它们更有效地识别肿瘤抗原，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。TCR免疫疗法的优势在于它可以识别肿瘤细胞内部表达的抗原，因此扩展了TCR免疫疗法靶向的靶标范围。近日，Science子刊Science Translational Medicine发表了最新研究Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors ，研究人员通过结合CAR-T与TCR-T技术的优势，设计了新型STAR-T细胞疗法，并在多种实体瘤模型中展示出优于CAR-T疗法的疗效。

研究团队首先设计并构建了一种新型嵌合受体，将其命名为合成T细胞受体抗原受体（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor，STAR）。STAR使用了CAR胞外结构域中的抗体scFv负责识别并结合抗原，恒定区则为TCR恒定区，保留的TCR的天然活化信号，STAR-T疗法融合了CAR-T与TCR-T技术的优势。

▲CAR-T, TCR-T, STAR-T 结构示意图（图片来源：China Immunotech官网)

研究人员首先测试了STAR-T细胞对于抗原刺激的反应情况，结果显示在不受抗原刺激时，STAR-T细胞没有被激活，而当STAR-T细胞受到抗原刺激，则表现出较强的激活效应，表明STAR-T细胞对于特定抗原刺激敏感。当STAR-T细胞处于激活状态，与CAR-T细胞相比，展现出更优的抗原敏感性，并且具有更好的增殖能力。

紧接着，在靶向EGFR、GPC3等靶点的多种动物模型中，STAR-T细胞展现出优于传统CAR-T细胞的抗肿瘤效果，并且无明显的毒副作用。体内试验表明，STAR-T细胞疗法对于实体瘤的疗效显著，并且优于CAR-T疗法。

▲在靶向EGFR的动物模型中，STAR-T细胞展现出优于CAR-T细胞的抗肿瘤效果（图片来源：参考资料[1])

值得注意的是，华夏英泰（China Immunotech）公司正在开发STAR-T细胞疗法相关在研产品，其在研管线包括靶向CD19、BCMA、Claudin18.2等一系列癌症靶点的STAR-T疗法，用于治疗肝癌、胃癌等多种癌症。我们也期待，能有基于此基础的创新疗法尽早问世，造福广大患者。

参考资料：

[1] Yue Liu et al. Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Science translational medicine, Nat Med 13 , eabb5191 (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5191 

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「创鉴汇」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。

点击“在 看 ”，分享创鉴汇健康新动态