PLoS Biol解读！科学家发现在多种人类神经变性疾病发生过程中扮演关键角色的关键细胞压力酶类！

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近日，一篇发表在国际杂志PLoS Biology上题为“MARK2 Phosphorylates eIF2α in Response to Proteotoxic Stress”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学布鲁姆博格公共健康学院等机构的科学家们通过研究发现，名为MARK2的酶类或能作为细胞中的一种关键压力反应开关。这类压力反应的过度激活是诱发神经变性疾病患者大脑细胞损伤的一种可能性原因，包括阿尔兹海默病、帕金森疾病和肌萎缩性侧索硬化症。

这一研究发现或能帮助研究人员阐明MARK2酶在多种疾病发生过程中扮演的关键角色，同时其或有望成为研究人员开发治疗神经变性疾病新型疗法的潜在靶点。

除了与神经变性疾病的潜在相关性外，这一研究发现对于科学家们理解基础的细胞生物学机制也有非常重要的意义。文章中，研究人员重点研究了应对蛋白质毒性压力（即细胞主要部分内受损或聚集的蛋白质的积累，这是神经变性疾病发生的核心特征）的细胞反应，众所周知，细胞能通过减少新蛋白质的产生来对这类压力产生反应，而一种特殊的信号酶类似乎会介导这种反应。在排除了其它信号酶类后，研究人员发现，信号酶MARK2或许就扮演着关键的角色。

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研究者Jiou Wang说道，对此前未识别的信号通路进一步研究结果或能够扩大我们对细胞中蛋白质调节以及其在人类疾病发生过程中扮演的关键角色的理解。

神经变性疾病发生的一组可能性的原因与大脑细胞中蛋白质毒性压力和反应有关。当这种反应被激活时，就能减少蛋白质的合成，而理想的情况则是使细胞在蛋白质毒性压力状况下能让细胞的负担降到最低，从而就能使其在压力状态下恢复功能。但长期的蛋白质合成的降低或会让需要蛋白质的细胞变得饥饿，从而使其受损以至于最终发生死亡。在其它情况下，问题的发生可能是蛋白质毒性压力反应的失败，而并非过度激活，因此蛋白质的过载或会导致细胞损伤或死亡。为了充分理解这两种情况，研究人员就需要理解能够感知蛋白质毒性压力并开启蛋白质毒性压力反应的信号通路，这项研究中，研究者Wang及其同事就设法进行了相关研究。

如今研究人员发现，该通路末端能关闭蛋白质产生特殊分子时一类称之为激酶的广泛信号转导酶类的成员，而且有几种特定的酶类能以相同的方式来关闭蛋白质的产生，但却会对其它类型的细胞压力产生反应，比如病毒感染等。这项研究中研究人员所面临的挑战就是寻找特定的激酶，其能在细胞的主要部分对蛋白质毒性压力产生反应，从而触发开关。

通过对大规模的数据进行筛选，研究人员发现，激酶MARK2或能作为所研究的其中一个候选者。通过进行多种无细胞和细胞培养实验，研究人员发现，MARK2（并非其它候选激酶）或能关闭细胞中对蛋白质毒性压力产生反应的蛋白质制造机器，即使是在其它四种已知的蛋白质关闭激酶不存在的情况也是如此。

从信号通路的上游来看，研究人员发现，MARK2能被另外一种名为PKCδ的信号激酶所激活，在蛋白质毒性压力的状况下，PKCδ或能充当激活MARK2的角色，从而就能有效扮演蛋白质毒性压力的传感器的角色。作为对这些研究发现的临床相关性的初步研究，研究人员分析了肌萎缩侧索硬化症小鼠模型和来自肌萎缩侧索硬化症人类患者机体的脊髓组织样本。结果发现，相比非肌萎缩侧索硬化症小鼠和人类而言，PKCδ-MARK2通路在这些状况下处于高度活跃状态。

在明确了这一途径发挥作用的基本工作原理后，目前研究人员正计划在不同的神经变性疾病模型中进行研究来确定是否这种通路能被靶向作用来治疗相关疾病。最后研究者Wang表示，我们推测，PKCδ-MARK2通路最终将被证明不仅与神经变性疾病有关，而且还与包括癌症在内的多种其它疾病发生有关。

参考资料：

【1】Yu-Ning Lu，Sarah Kavianpour，Tao Zhang， et al. MARK2 phosphorylates eIF2α in response to proteotoxic stress， PLoS Biol. 2021 Mar 11；19(3)：e3001096.  doi：10.1371/journal.pbio.3001096. eCollection 2021 Mar.

【2】Scientists discover cellular stress enzyme that might play key role in neurodegenerative diseases such as ALS

by Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health