Nature Medicine | 李倩等揭示肥胖导致脂肪细胞功能异常新机制

现代生活方式的改变导致肥胖的发生率快速上升，越来越多的人们开始关注如何维持健康的代谢，并认识到脂肪组织在全身代谢平衡中的重要作用。过度的营养诱导人体脂肪组织的扩张，其中，尤以脂肪细胞体积的增大最为明显。作为一种终末分化细胞，脂肪细胞通过体积的扩张将过度摄入的营养以脂质的形式安全的储存在细胞内。然而，过度营养摄入则会直接导致脂肪细胞体积的过度增大，进而发生胰岛素抵抗，导致全身代谢失衡以及2型糖尿病。已有大3量研究，证明了脂肪细胞体积增大与细胞功能障碍的关系，然而，其发生的病理机制却仍不清楚。如何干预脂肪细胞从正常增大到走向代谢失衡，是预防多种代谢疾病的重要靶点。

近期，来自瑞典卡罗林斯卡医学院细胞与分子生物学系的Kirsty Spalding (通讯作者)团队在Nature Medicine上发表了题为Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce的论文。该研究通过对上千例的人体脂肪组织的研究，结合多种针对成熟脂肪细胞的分子生物学技术，发现了脂肪细胞体积增大以及发生病理性功能障碍的重要机制。李倩博士是该研究的第一作者。

过去人们普遍认为，在由前体细胞通过终末分化成为成熟细胞时，脂肪细胞便退出细胞周期，并永久性失去增殖潜力。作者通过对非肥胖，肥胖并正常胰岛素，和肥胖并高胰岛素个体的新鲜分离的成熟脂肪细胞的分析，意外发现，脂肪细胞表达多种细胞周期蛋白，包括Cyclin D1，E1, A2, KI67, PCNA,以及pHH3等（图1）。更重要的是，细胞周期标志物的表达与肥胖和胰岛素水平显著相关。正是胰岛素及各种过剩营养因子的诱导，使脂肪细胞重新进入细胞周期，显著增加细胞核的体积。这一发现，验证了人体脂肪细胞确实存在活性的细胞周期特征，打破了对于脂肪细胞的传统认知，为终末分化期细胞在细胞周期进展上的可能性提供了新的证据。

在此基础上，作者还发现了与细胞周期相关的另一个重要现象——细胞早衰（premature senescence）。细胞早衰是近年来发现的参与多种体细胞生理或病理功能调节的细胞程序，是指由压力刺激（如强的有丝分裂原的刺激、DNA 损伤或线粒体功能障碍等）诱导的细胞周期进程的不可逆转的停滞。长期以来，脂肪细胞被认为是一种静止期的细胞，早衰这一与细胞周期密切相关的病理机制在成熟脂肪细胞中是否发生，并无定论。通过对成熟脂肪细胞的多种早衰相关标志物的定性定量分析，作者发现，脂肪细胞确实可以发生早衰，而且细胞周期的进入是早衰发生的必要条件。然而单纯的肥胖并不会显著诱导脂肪细胞的早衰，只有在肥胖合并高胰岛素血症的人体脂肪细胞中，高达30%的脂肪细胞会启动早衰沉默化程序，显著增大细胞体积，并大量分泌包括 MCP-1, IL-6, IL-8 等早衰相关炎症因子，由此导致肥胖病中脂肪组织的功能紊乱。人们熟知的一线抗糖尿病药物二甲双胍（metformin），正是通过抑制脂肪细胞进入细胞周期，抑制早衰的发生，从而对脂肪细胞发挥抗炎作用（图2）。早衰这一新的细胞病理机制的发现，阐明了肥大性脂肪细胞炎症因子分泌增多，脂肪组织高炎症反应的机制，对探索改善脂肪组织代谢失衡的治疗方法提供了新的研究方向。

这项研究的特色在于，从人体脂肪细胞入手，针对观察到的一个意外现象，联系相关临床数据，对生物学现象进行深入的挖掘与剖析，从而发现了其内在的病理机制。该研究发表后，著名内分泌杂志Nature Reviews Endocrinology 在 Research highlight 版块进行专门报道；由剑桥大学国际知名代谢学专家 Antonio Vidal-Puig 教授在Nature Metabolism上撰写了题为Insulin and the last gasp of failing adipocytes 评论文章。

Kirsty Spalding教授是本文的通讯作者，李倩博士与Carolina Hagberg 博士是本文共同第一作者。李倩博士已全职回到复旦大学基础医学院任青年研究员，并致力于肥胖和糖尿病相关的脂肪组织代谢研究，主要研究成果发表于Nature Medicine，Cell metabolism，Cell Reports，International J of Obesity 等期刊，现面向海内外公开招聘博士后研究人员1-2名，招聘优秀研究助理1名。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01501-8