首个省级药品上市后生产场地变更管理实施细则征求意见

转自：江苏省药监局

为贯彻落实《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规规章要求，进一步规范我省药品上市后生产场地变更管理，我局组织起草了《江苏省药品监督管理局药品上市后生产场地变更管理实施细则》（暂行）（征求意见稿），现向社会公开征求修改意见。请于2021年7月28日-8月27日期间将具体修改意见、姓名、联系方式等信息通过电子邮件的形式反馈我局。江苏省药品监督管理局联系人：孙海鸥，联系电话：025-83209367，电子邮箱：sunho@da.js.gov.cn；汪逸平，联系电话：025-83273711，电子邮箱：wangyp@da.js.gov.cn。  

特此公告。  

江苏省药品监督管理局

2021年7月27日

附件  

药品上市后生产场地变更管理实施细则（暂行）  

（征求意见稿）  

第一章总则  

第一条（制定依据）为贯彻落实《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》，进一步规范我省药品上市后生产场地变更管理，特制定本细则。  

第二条（基本原则）江苏省内药品上市许可持有人（以下简称持有人）或药品生产企业内部变更生产场地、江苏省内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，应按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求开展研究、评估和必要的验证，向江苏省药品监督管理局（以下简称“省局”）提出《药品生产许可证》变更、GMP符合性检查和药品注册信息更新申请。  

第三条（工作职责）省局负责药品上市后生产场地变更的行政审批与管理。其中，省局行政审批处负责药品生产许可证变更的审批和药品注册信息更新；省局药品生产监管处负责药品GMP符合性检查工作的组织管理和生产场地变更中关联变更备案的审查；省局行政许可受理中心负责资料的签收、受理和审批件送达；省局审评中心负责技术审评；省局审核查验中心负责组织现场检查和抽样；省局各检查分局协助开展现场检查和抽样；省、市药品检验机构负责药品检验。  

第二章工作规则  

第一节《药品生产许可证》变更办理规则  

第三条（内部变更场地）持有人或药品生产企业内部变更生产场地（自行生产品种生产场地变更或增加新建生产线），应向省局申请《药品生产许可证》“新增生产地址和生产范围：自产”事项的变更；如《药品生产许可证》已具备相应生产地址和生产范围的，可以豁免《药品生产许可证》变更。  

第四条（变更生产企业）持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产），按一下规则办理《药品生产许可证》：  

（一）原委托生产品种变更为自行生产或增加自行生产：如持有人《药品生产许可证》不具备相应生产地址和生产范围的，应向省局申请《药品生产许可证》“新增生产地址和生产范围：自产”事项的变更；如持有人《药品生产许可证》具备相应生产地址和生产范围的，可以豁免《药品生产许可证》变更。  

（二）原自行生产品种变更为委托生产、原委托生产品种变更或增加受托生产企业：委托受托双方均在省内的，委托受托双方应向省局申请《药品生产许可证》“新增生产地址和生产范围：委托/受托生产”事项的变更；委托方在省内，受托方在省外的，委托方应在受托方获得所在地省级药监部门批准后，向省局申请《药品生产许可证》相关事项的变更；受托方在省内，委托方在省外的，受托方应向省局申请《药品生产许可证》相关事项的变更。  

第五条（GMP符合性检查）生产场地变更涉及药品GMP符合性检查的，持有人或药品生产企业应向省局提出相应剂型药品GMP符合性检查申请，通过GMP符合性检查的结果公告后，再向省局申请《药品生产许可证》载明通过GMP符合性检查信息事项的变更。  

如同步申请《药品生产许可证》变更和GMP符合性检查，待通过GMP符合性检查的结果公告后，再制发《药品生产许可证》，同时载明通过GMP符合性检查信息。  

第六条（现场检查规则）持有人或药品生产企业生产场地为新增、新建生产线且未通过GMP符合性检查的，可根据企业申请，由省局审核查验中心同步组织实施现场检查。GMP符合性检查按照《关于实施新修订有关事项的通知》（2020年第9号）相关规定办理。  

第二节药品注册变更办理规则  

第七条（品种申报）持有人应按照《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则，对药品生产场地变更中涉及品种开展研究，按品种申报研究资料。  

第八条（技术审评）省局审评中心对申报资料开展技术审评，并依风险对研究现场进行核实。  

第九条（抽样检验）抽样检验遵循以下工作规则：  

（一）持有人或药品生产企业内部变更生产场地：生产场地为新增、新建生产线的，按剂型选择一个品种抽样检验；生产场地变更品种为特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等）、多组分生化药注射剂、中药注射剂、生物制品的，应对每个品种抽样检验。原料药生产场地变更的，原则上不进行抽样检验。  

（二）持有人变更生产企业（委托生产、委托生产变更为自行生产）：如受托生产场地为新增、新建生产线且未通过GMP符合性检查的，应开展现场检查并对委托生产品种抽样检验；如受托生产企业相应剂型（生产线）已通过GMP符合性检查的，仅对委托生产品种抽样检验。新修订《药品生产监督管理办法》实施前取得药品委托生产批件的品种，批件到期需要继续委托生产且受托生产条件没有改变的，原则上可豁免现场检查、抽样检验。  

（三）受托生产企业为外省的，可由所在地省级药监部门组织现场检查和抽样，样品可由所在地省级药品检验机构进行检验。  

第十条（信息更新）药品注册信息更新遵循以下工作规则：  

（一）已完成研究的品种：持有人或药品生产企业在申请《药品生产许可证》变更的同时提交相关品种生产场地变更研究资料，通过审评审批后，在药品业务应用系统“变更生产场地”项填报申请表并上传研究资料，省局对药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新。  

（二）暂未完成相关研究的品种：持有人或药品生产企业可在《药品生产许可证》已具备相应生产地址和生产范围并完成相关研究验证后，向省局提交相关研究资料，经审评审批符合要求的，持有人按“变更生产场地”项办理药品注册信息更新。也可直接提交药品注册信息更新申请和药品批准证明性文件，暂不提交研究资料，省局将对申报品种注册信息进行附条件更新，待完成相关研究并提交资料后，经审评审批符合要求的，同意其在新生产场地恢复生产。  

（三）长期不生产的品种：持有人或药品生产企业可直接提交药品注册信息更新申请和药品批准证明性文件，暂不提交研究资料，省局将对申报品种注册信息进行附条件更新。长期不生产品种在恢复生产时，持有人或药品生产企业应提交相关研究资料，通过现场检查和抽样检验，经审评审批符合要求的，方可在新生产场地恢复生产。  

第十一条（注册变更）药品生产场地变更的同时，药品处方、生产工艺、质量标准等其它需经批准或备案后实施的注册管理事项发生关联变更的，持有人或药品生产企业应一并提交相关研究资料。省局将在注册信息变更中标注:“该药品同时发生（药品处方、生产工艺、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。持有人或药品生产企业应在药品生产场地变更获得批准后，按规定提出补充申请或备案，经批准、备案后实施。向国家药监局提交的补充申请获得批准后，应及时报告省局。  

第十二条（生物制品）持有人变更生物制品生产场地的，应向省局提出《药品生产许可证》变更申请，获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证。根据变更指导原则，药品生产场地变更属于重大变更的，持有人向国家药监局提出变更药品生产场地的补充申请。  

第三章工作程序  

第十三条（企业申报）持有人或药品生产企业变更药品生产场地，应同步申报《药品生产许可证》变更申请和品种研究资料。  

（一）《药品生产许可证》变更申请：持有人或药品生产企业登录“江苏政务服务网”（网址：www.jszwfw.gov.cn）在线提交《药品生产许可证》“生产地址/生产范围”变更申请（申报资料详见附件1）。  

（二）品种研究资料申报：持有人或药品生产企业向省局行政许可受理中心提交场地变更涉及的品种研究资料（见附件2），每个品种提交1份纸质资料。如需现场检查的，提交2份资料。  

第十四条（签收受理）省局行政许可受理中心签收资料后按要求进行形式审查，符合要求的，在5个工作日内受理。药品生产场地变更涉及的品种研究资料受理后于2个工作日内将纸质资料转交省局审评中心；如需现场检查的，将资料同时转交省局审核查验中心。  

第十五条（技术审评）省局审评中心根据《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则的规定，在60个工作日内完成生产场地变更涉及的品种研究资料的技术审评（申请人补正资料除外）。  

第十六条（现场检查）省局审核查验中心在30个工作日内完成现场检查工作方案的制定和现场检查的实施工作，并于收到现场检查报告和整改报告后20个工作日内形成综合评定报告。  

第十七条（抽样检验）药品生产场地变更涉及品种需抽样检验的，由省局行政审批处出具抽样检验通知书。  

（一）抽样：药品生产场地变更需要现场检查的，由省局审核查验中心组织现场检查时抽样；不需要现场检查的，由持有人或药品生产企业所在地省局检查分局现场抽样。长期不生产品种恢复生产的，由持有人或药品生产企业所在地省局检查分局进行现场检查和抽样。  

特殊剂型制剂、多组分生化药注射剂、中药注射剂、生物制品抽取3批样品，其他制剂抽取1批样品；同品种多规格的，抽取最大规格的样品。  

（二）检验：样品由持有人或药品生产企业所在地省级药品检验机构或江苏省内各设区市药品检验机构进行检验。生物制品由中检院或者经国家药品监督管理局指定的药品检验机构进行检验。样品检验时限按照《药品注册管理办法》的规定执行。  

第十八条（行政审批）省局行政审批处收到技术审评意见、综合评定报告、样品检验报告之日起10个工作日内完成审查，符合要求的，出具药品生产场地变更的审批意见。如涉及《药品生产许可证》变更的，制发《药品生产许可证》；如同步开展GMP符合性检查的，待GMP符合性结果公告后，制发《药品生产许可证》。  

第十九条（注册信息更新）药品注册信息更新按以下程序办理：  

（一）在产品种更新注册信息：持有人或药品生产企业登录国家药品监督管理局网上办事大厅药品业务应用系统

（https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/index）“药品注册审批与备案”模块，按“变更生产场地”项提交场地变更备案申请，上传经技术审评符合要求的资料，省局对药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新确认。  

（二）不生产品种更新注册信息：持有人或药品生产企业通过药品业务应用系统“药品注册审批与备案”模块，按“变更生产场地”项提交药品批准证明性文件等资料，在提交的“境内生产药品注册备案申请表”中说明理由，并承诺在恢复生产前，根据《药品注册管理办法》及相关文件中变更药品生产场地的要求提交研究验证资料，省局将对申报品种生产场地变更信息进行附条件更新。同意恢复生产后，持有人再通过药品业务应用系统“药品注册审批与备案”模块，按“其它”项提交药品生产场地变更后恢复生产的备案资料。  

（三）持有人内部变更生产场地过程中涉及暂未完成相关研究品种，如需附条件更新注册信息的，参照第二款的程序办理。  

第四章附则  

第二十条本细则由江苏省药品监督管理局负责解释。  

第二十一条如国家药品监督管理局出台新文件的，从其规定。  

第二十二条本细则自发布之日起施行。  

附件：  

1.药品上市后生产场地变更《药品生产许可证》变更申请材料  

2.药品上市后生产场地变更品种研究申报资料  

江苏省药品监督管理局  

2021年月日  

附件1：  

药品上市后生产场地变更  

《药品生产许可证》变更申请材料  

一、增加生产地址和生产范围：自行生产  

1.企业申请报告；  

2.《药品生产许可证变更申请表》；  

3.原《药品生产许可证》正副本（系统自动获取）；  

4.药品批准证明文件；  

5.生产车间概况和生产工艺布局平面布置图、工艺设备平面布置图；  

6.申报产品的质量标准及依据、生产工艺流程（注明主要质量控制点与项目）、拟共线生产情况；  

7.申报单位对申报资料的真实性作的保证声明；  

8.经办人不是法定代表人本人，企业应当提交《法定代表人授权委托书》及被委托人身份证复印件。  

二、增加生产地址和生产范围：委托/受托生产  

（一）委托生产：  

1.企业申请报告；  

2.《药品生产许可证变更申请表》；  

3.委托方和受托方原《药品生产许可证》正副本（本省企业系统自动获取、外省企业需上传复印件）；  

4.药品批准证明文件；  

5.拟委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；  

6拟委托生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、受托方共线生产情况；  

7.拟委托生产产品所在生产车间生产工艺布局平面图、工艺设备平面布置图；  

8.药品上市放行规程；  

9.受托方药品出厂放行规程；  

10.委托协议和质量协议；  

11.受托方所在地省级药品监管部门出具的通过药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见；  

12.经办人不是法定代表人本人，企业应当提交《法定代表人授权委托书》及被委托人身份证复印件；  

13.申报单位对申报资料的真实性作的保证声明。  

（二）受托生产：  

1.企业申请报告；  

2.《药品生产许可证变更申请表》；  

3.委托方和受托方原《药品生产许可证》正副本（本省企业系统自动获取、外省企业需上传复印件；委托方尚未取得《药品生产许可证》的应提交营业执照复印件）；  

4.药品批准证明文件；  

5.拟接受委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；  

6.拟接受委托生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、共线生产情况；  

7.拟接受委托生产产品所在生产车间生产工艺布局平面图、工艺设备平面布置图  

8.药品出厂放行规程；  

9.委托协议和质量协议；  

10.经办人不是法定代表人本人，企业应当提交《法定代表人授权委托书》及被委托人身份证复印件；  

11.申报单位对申报资料的真实性作的保证声明。  

附件2：  

药品上市后生产场地变更  

品种研究申报资料  

一、申报资料  

1、药品批准证明性文件及其附件复印件、证明性文件；  

2、生产场地变更事项综述；  

3、药学主要研究信息汇总，包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、生产工艺信息表；  

4、药学研究资料；  

5、委托研究机构资料；  

6、委托生产质量协议、合同、考核报告。  

二、体例格式要求  

申报资料应列目录，按照国家药监局药审中心《药品注册申报资料格式体例与整理规范》（2020年第12号通告）要求整理，并根据国家药监局最新要求进行更新。申请人应按编号及顺序提交申报资料，同品种多规格的，按一套资料申报。  

三、申报资料说明  

（一）药品批准证明性文件及其附件复印件、证明性文件：按国家药监局《关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第15号）、《关于发布已上市中药变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第19号）和《关于发布已上市生物制品变更事项及申报资料要求的通告》（2021年第40号）提交资料。  

（二）生产场地变更事项综述：应说明药品现生产的情况（包括药品质量引起的召回、退货等）、药品生产场地变更的原由（包括生产场地变更后恢复生产的情形）、新生产场地的状况（如：新旧场地是否同地址、车间的新/改/扩、是否涉及生产许可证变更及GMP符合性检查等）、是否有同期申报品种、同品种不同规格生产场地情况等。附条件批准上市的药品，应说明开展后续研究的情况。  

（三）药学主要研究信息汇总：根据相关变更指导原则要求开展研究验证工作的总结，包括新旧场地申报品种的处方组成、生产工艺及关键工艺参数（包括原料药的合成路线及过程控制）、生产设备、生产规模、质量研究、稳定性、原/辅/包情况等的对比研究汇总，以及药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、生产工艺信息表。应说明此次变更有无相关其它药品注册管理事项的变更及变更事项、类别等。  

（四）药学研究资料：按照国家药品监管部门公布的相关已上市药品药学变更技术指导原则及具体要求进行研究，并提供资料。生产场地变更的同时，原、辅、包材一并发生变更的，应提供新供应商合法来源证明文件（包括原料药、辅料、包材登记平台信息）、质量标准、供货协议及供应商审计报告等复印件。  

（五）委托研究资料：如有委托其它机构进行研究、检测等情形，应提供委托合同、受托研究方相应的合法登记证明文件等，并提交相关研究资料、报告等。  

（六）委托生产质量协议、合同、考核报告：持有人新增或变更委托生产企业时，除按申报品种提交上述相关资料外，还应提交委托生产质量协议、合同、考核报告。  

1、质量协议应根据国家药监局《关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）》的公告（2020年第107号）要求制定。  

2、委托生产考核报告应至少包括以下内容：  

（1）受托方的技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系能否满足拟委托生产药品的需要。  

（2）委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技术参数和产能，以及委托生产前后批量变化情况的对比分析。  

（3）拟委托生产药品的处方、生产工艺与委托方的一致性，并同时提供委托方的处方、生产工艺、工艺参数和生产规模等资料。对拟委托生产药品的原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、药用辅料等与委托方一致性的对比研究资料。  

（4）受托方对委托方已批准的质量标准中的检验方法进行验证或确认的资料。  

（5）质量对比研究资料。对受托方生产的3批药品的质量进行研究，并与委托方生产的药品进行比较。  

（6）共线产品风险评估。如拟委托生产药品在受托方需与其他产品共线生产，应提供共线生产的产品情况和风险评估。