Cancer Discovery | 多组学整合研究揭示肺腺癌神经内分泌分化机制

责编 | 翊竑

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌的主要病理类型包括小细胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中绝大部分肺癌病理类型为NSCLC,包括腺癌、鳞癌以及大细胞肺癌。近年来，随着分子生物学的发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物凭借其特异性和靶向性，在肺癌治疗上取得了较好的效果。其中以表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的抑制剂 (EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR- TKIs) 在NSCLC的治疗中疗效显著。多数患者在平均用药一年左右出现病情进展以及耐药，关于耐药机制目前尚未完全明确。近年来，肺腺癌（lung adenocarcinomas，LUADs）向SCLC的转化被认为是可能的耐药机制。因此，对LUAD的神经内分泌分化（neuroendocrine transformation, NE）以及其向SCLC的转化的详细的分子机制的研究对于LUAD的治疗新的靶点的发现以及新药的研发具有重要的意义。

由于这一类转化的病理样本较难收集，因此限制了该领域的研究，对这种转化的详细的分子机制的研究目前仍然较少。近日，来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Triparna Sen与Charles M. Rudin在Cancer Discovery杂志上发表了题为Multi-omic analysis of lung tumors defines pathways activated in neuroendocrine transformation的文章，首次应用多组学（基因组，表观组，转录组）以及蛋白层面的组化验证的方式，详细分析了肺腺癌转化的分子机制。

作者收集了5例转化前的LUAD，3例转化后的SCLC，11例combined LUAD/SCLC以及15例未转化的LUAD和18例单纯的SCLC样本，通过显微切割方式，从combined LUAD/SCLC样本中切出LUAD以及SCLC组织，并对上述组织应用外显子测序、甲基化测序、转录组测序，并且对一些病例样本使用IHC检测相关蛋白的表达。作者通过上述多组学方式的联合应用对LUAD转化过程进行了详细分析。

首先通过外显子测序的数据，作者发现在combined LUAD/SCLC样本中的LUAD和SCLC有较多的共同的突变，提示了这两种不同类型的肺癌有着相同的肿瘤起源，因此可以推断SCLC是LUAD转化而来，可以通过分析两者之间的差异，获得转化的分子机制。作者发现，由LUAD 转化而来的T-SCLC也可以分成经典的De novo SCLC的四种亚型，而不是集中于某一种亚型，提示了T-SCLC的复杂性。通过对外显子测序数据以及通过组化检测的方式证实了TP53 和RB1在所有检测的T-SCLC的样本中均存在突变或者表达量降低，在几乎所有的配对的LUAD样本中，也同样失活。另外，作者发现一部分未经治疗的无EGFR突变的LUAD也会有NE转化，虽然具体的机制仍不明确，但是染色质3p区域的缺失也与LUAD的NE转化相关。

通过与表观组、转录组数据联合分析，作者发现NE转化并不依赖于驱动基因的突变，而是通过表观遗传以及基因表达谱的变化实现。NE转化过程中，与细胞周期及DNA损伤修复、神经内分泌、间充质特性维持相关的相关基因高表达，而细胞粘附相关基因的表达则被抑制。另外，细胞因子信号、T细胞免疫以及嗜中性粒细胞脱颗粒等免疫相关通路从对照组（control LUAD）到存在组织学转化的LUAD（T-LUAD）、从存在组织学转化的LUAD（T-LUAD）到T-SCLC、 以及从T-SCLC 到 de novo SCLC逐渐降低。进一步的分析发现，PI3K/AKT pathway在T-SCLC中被激活，提示了在NE转化中应用PI3K/AKT pathway通路的抑制剂联合治疗可以获得较好的效果。作者对这一结论，在PDX模型中进行了验证。

综上，作者通过多组学方式，对5例转化前的LUAD，3例转化后的SCLC，11例combined LUAD/SCLC以及15例未转化的LUAD和18例单纯的SCLC样本进行了详细的分析，解析了LUAD转化的分子机制，揭示了一些潜在的治疗方式，对转化相关耐药病人的治疗具有重要意义。