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2021 年 2 月 4 日，WHO 全球癌症统计 2020 年版正式公布，此次报告最引人注目的一点莫过于乳腺癌！在所有癌症发病占比中的比例，乳腺癌首次超越肺癌站上了冠军的位置，超越了肺癌。
2018 年，乳腺癌和肺癌的发病占比平分秋色均为 11.6%，而到了 2020 年的报告中则变成了乳腺癌 11.8%、肺癌 11.4% 的态势。女性中最常见的癌症当之无愧就是乳腺癌，在所有女性癌症患者中，1/4 是乳腺癌患者；在所有因癌症而死亡的女性中，1/6 是死于乳腺癌。
数据来自：WHO
CDK4/6 抑制剂
乳腺癌治疗领域的「杀手级武器」
细胞分裂周期 (CDC) 是促有丝分裂和促凋亡/停止信号之间动态平衡的结果，它们在调节网络中相互作用。其中在不同的细胞分裂阶段需要不同的关键蛋白，如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）。细胞从 G1 到 S 期的检查点，需要将视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通过 CDK4/6 对其进行修饰。该途径中的异常会导致持续的细胞增殖，与癌变有关。而 CDK4/6 抑制剂可阻断 CDK4/6 激酶活性，降低 Rb 蛋白磷酸化水平，使其无法释放转录因子 E2F，抑制癌细胞分裂增殖。
Cells . 2021 May 28;10(6):1334.
在乳腺癌中，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性是乳腺癌最常见的亚型，占比为 60％ 左右。CDK4/6 抑制剂的发现及成功的临床应用改变了乳腺癌领域，特别是 HR+ HER- 亚型乳腺癌的治疗现状。目前，CDK4/6 抑制剂治疗显著提升患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量。
在《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）》和最新版 NCCN 乳腺癌指南中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗证据级别均从 Ⅱ 级提升为 Ⅰ 级，全面成为 HR+/HER2- 进展期乳腺癌的首选推荐。2021 年 4 月 21 日，国内首个《CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性和人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》中明确提出：「CDK4/6 抑制剂+内分泌治疗逐渐成为一线治疗标准方案。」
三国演义的困境：
从「一家独大」到「暗潮涌动」
目前，全球已上市 4 款 CDK4/6 抑制剂，除获批骨髓抑制适应症的 Trilaciclib 之外，另外 3 款均用于治疗 HR+/HER2-乳腺癌，包括辉瑞的 Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、诺华的 Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、礼来的 Verzenio（abemaciclib，阿贝西利）。其中辉瑞的哌柏西利最先获批，先发优势也是十分明显。2020 年，哌柏西利全球销售额为 53.92 亿美元，占据整个市场的 77%。当然，随着其他两大巨头的崛起和哌柏西利 2023 年的专利到期，竞争格局迟早会有根本性的变化。
就临床疗效来看，三种 CD4/6 抑制剂均为 HR+/HER2-乳腺癌的有效治疗选择，前期研究证实其均可显著延长患者无进展生存期（PFS），但几种药物间尚无头对头比较的临床研究。并且，其中仅有瑞波西利联合内分泌治疗的 MONALEESA-3 和 MONALEESA-7 研究、阿贝西利联合内分泌治疗的 MONARCH 2 研究达到了 OS 的显著延长，提示了几种 CDK4/6 抑制剂间存在潜在差异。
在早期 HR+/HER2-乳腺癌适应症拓展方面，哌柏西利和阿贝西利分别开展了 III 期 PALLAS 和 monarchE 研究，前者失利，而后者达到了无浸润性疾病生存期（IDFS）的主要终点。笔者推测不同药物间的疗效差异可能和选择特异性或作用模式上的差异高度相关，不过在美国 NCCN 乳腺癌指南中，不管是一线还是二线治疗，其对三种 CDK4/6 抑制剂在推荐级别上都是保持一致的，可见其是「一视同仁」。
2020 年 12 月 31 日，礼来的阿贝西利片（Abemaciclib）在国内获批上市，成为继哌柏西利后国内上市的第 2 款 CDK4/6 抑制剂，打破了哌柏西利「一家独大」的市场格局。从 2020 年公布的药企收入中发现，哌柏西利全球销售额十分积极，2020 年销售额 53.92 亿美元。不过从营收增速上看，哌柏西利从 2019 年的 20% 下滑到了 9%，而阿贝西利在 2020 年的增幅则达到了 57%，哌柏西利的地位不可谓不受到了一定动摇，估计国内的趋势也会跟随国际趋势，甚至更为复杂。
数据来源：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
CDK4/6 混战即将开启！
首个仿制药已经获批
鉴于原研哌柏西利专利将于 2023 年 1 月 10 日到期，国内多家药企早已开始布局，其中齐鲁制药速度最快。2020 年 12 月 18 日，齐鲁制药 4 类仿制药「哌柏西利胶囊」获批上市，成为该品种国内首仿。根据 Insight 数据库，目前国内已有 21 家企业布局哌柏西利仿制药，其中科伦、奥赛康、豪森、先声和山香药业 5 家已经递交上市申请，另有正大天晴等 4 家企业已开展 BE 试验，还有 11 家企业获批临床。
哌柏西利品种竞争详情（Insight）
图片来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）
仿制药来势汹汹，原研哌柏西利被动反击。在 2020 年医保谈判落选后，辉瑞于 2021 年 1 月正式调整哌柏西利价格，每瓶售价从两三万元降至一万元左右（规格 125 mg，从 29800 元降至 13667 元；规格 100 mg，从 25120 元降至 11521 元；规格 75 mg，从 20155 元降至 9244 元），降价幅度达到 54%，同时取消援助赠药项目。这也是自哌柏西利在国内上市以来的第一次降价。今年的医保谈判准备工作已经开始，对于辉瑞来说，今年谈判应该是「压价必进」的一战。
国内原研 CDK4/6 也在积极布局，进展最快的则是恒瑞。2021 年 4 月 21 日，CDE 官网显示，恒瑞 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 片上市申请被拟纳入优先审评，适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。截至目前，共有 14 家国内药企布局 CDK4/6 抑制剂，HR 阳性、HER2 阴性晚期/转移性乳腺癌和晚期/转移性实体瘤依然是主要关注的适应症（详见下图）。
总结
创新药保持其市场竞争力的方式多种多样，例如开拓新适应症、进医保、「头对头」研究、市场推广等，当然往往是以组合拳的形式在不同部门之间进行团队作战。
仿制药以及国内创新药物的进入，一方面在削减单品的「价格」，另一方面其实也在「扩盘子」。对于获批「晚期、转移性」的肿瘤来说，扩盘子最重要的手段之一就是该适应在的用药前移。当然，这不是一个产品可以推动的，药品市场也自有其周期。当某一靶点药物可以取代传统药物并发现治疗前移改善水平更高，指南就可能被改写，临床用药可能被重新指导，用药人群被扩大，市场份额倍数增加，市场的盘子则需要重新分配。
还有一个重要的问题，就是这些 CDK4/6 在同一适应症的疗效相同吗？肯定不是，从哌柏西利和阿贝西利治疗早期 HR+/HER2- 乳腺癌的矛盾结果就可以看出，即使暂无头对头研究。仿制药的出现是必然，什么样的赛道在中国都会变成红海，即使它是伪赛道。而每种类似药都好像一匹「好马」，临床试验以及 BE 试验就好像在一条平坦大陆上面遛一遛，感觉差不多，真正的决胜之处就在临床实践。
[参考资料]
1.Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.
2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.
3.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的临床应用共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(04):405-413.
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