前沿 | 清除“僵尸”细胞，抗衰老关键蛋白增加！口服药物人体研究再获进展

▎药明康德内容团队编辑

年龄增长和逐渐衰老，是我们每个人都要面对的课题。而随着人口老龄化，延缓甚至逆转衰老的干预手段和疗法研发也正在成为热门研究领域。

近日，《柳叶刀-发现科学》旗下期刊eBioMedicine发表了抗衰老疗法的一项重要进展。顶级机构妙佑医疗国际（Mayo Clinic）研究团队通过动物和人体研究证明，抗衰老药物组合达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）可以增强体内的一种关键保护蛋白，从而有助于保护老年人免受衰老和一系列疾病的影响。而且，针对这种关键蛋白，这项研究还为开发口服活性小分子开辟了一条创新且可转化为临床应用的途径。

截图来源：eBioMedicine

老年保护蛋白

这项研究关注的抗衰老靶点是一种称作α-Klotho的蛋白质。α-Klotho是一种老年保护蛋白，这种蛋白可以发挥抗生理应激作用并防止氧化损伤、缺氧和细胞毒性药物的损伤，从而减弱或减轻衰老和疾病带来的有害变化。

然而，随着年龄的增长，α-Klotho蛋白的水平会逐渐减少，衰老细胞（senescent cells，也称“僵尸”细胞）则逐渐积累。在多种疾病患者中，这种现象都尤为明显，包括阿尔茨海默病、糖尿病和肾病。

动物研究表明，减少小鼠体内的α-Klotho会缩短其寿命，而通过插入基因来增加α-Klotho则会延长小鼠30%的寿命。

寻找增加人类体内α-Klotho的方法，自然也成了重要研究目标之一。然而，由于α-Klotho必须通过静脉输注而无法口服给药，且具有不稳定性，直接补充α-Klotho困难重重。

这次，研究团队另辟蹊径。由于衰老细胞积累与多个器官组织功能障碍、多种年龄相关疾病都有关联，研究团队推测α-Klotho和细胞衰老同样相互关联、作用相反，尝试通过可清除衰老细胞的在研口服药物，来增加体内的α-Klotho保护蛋白。

清除衰老细胞可行

研究团队首先证明了，衰老细胞确实会降低三种人类细胞中α-Klotho的水平：包括脐静脉内皮细胞、肾细胞和脑细胞。

研究团队将三种不同类型的、非衰老的人类原代细胞与衰老细胞或非衰老细胞共同培养，并分析了α-Klotho表达。结果发现，暴露于衰老细胞在多种非衰老人类细胞中都降低了α-Klotho的表达。而通过抗体来中和衰老相关分泌表型（SASP）因子、激活素A和白细胞介素（IL）-1α，则可以部分防止α-Klotho的降低。

接下来，研究团队通过动物实验进一步验证了这一点：

• 将衰老细胞移植到年轻小鼠体内，会减少小鼠肾脏和大脑的α-Klotho蛋白。

• 反之，对于衰老细胞负荷增加的小鼠（包括自然衰老、饮食诱导的肥胖或移植了衰老细胞的小鼠），通过基因或药物选择性去除衰老细胞，会增加肾脏、尿液和大脑中的α-Klotho蛋白。

图片来源：123RF

人体研究初现希望

最后，研究团队在特发性肺纤维化（IPF）患者中检测了达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）对于尿液α-Klotho蛋白水平的改善。

IPF是一种典型的细胞衰老相关疾病，会导致虚弱、严重的呼吸困难和死亡。“D+Q”方案则是一种直接靶向衰老细胞的“Senolytic疗法”。在目前的消除衰老细胞策略中，“Senolytic疗法”是被寄予厚望的一类。妙佑医疗国际团队此前领衔的一项小型临床研究已经表明，D+Q治疗为患者的身体功能带来了具有临床意义的改善，包括步行距离、步行速度、座椅起立能力以及简易体能评估得分等。

这次的分析结果也表明，口服D+Q后这些IPF患者尿液中的α-Klotho水平确实增加，而且尿液中SASP因子（衰老细胞相关）与α-Klotho水平负相关。这也提示，尿液α-Kloth 可能在抗衰老临床试验中可以作为标志物。

▲衰老、肥胖会导致保护蛋白α-Klotho下降，而清除衰老细胞可增加α-Klotho（图片来源：参考资料[1]）

小结

论文总结指出，α-Klotho和细胞衰老都与年龄相关疾病的发生和进展有关，两者呈负相关并存在因果关系。靶向清除衰老细胞会增加衰老保护因子α-Klotho的水平，从而可能放大抗衰老药物的有益作用。

“我们的研究表明，口服小分子可以增加α-Klotho这种有益蛋白质，并增强抗衰老药物的作用。” 研究通讯作者，妙佑医疗国际老龄化中心James L. Kirkland博士表示。

“我们率先发现衰老细胞对大脑α-Klotho有潜在影响，这可能为研究外周衰老细胞对大脑衰老的影响开辟了另一条途径。”研究第一作者、妙佑医疗国际的生理学家和生物医学工程师Yi Zhu博士补充指出。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问eBioMedicine期刊官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] Yi Zhu, et al., (2022). Orally-active, clinically-translatable senolytics restore α-Klotho in mice and humans. eBioMedicine, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.103912

[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved march 9, 2022 from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html

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