多梳抑制复合物Polycomb Repressive Complex (PRC)在细胞发育分化及疾病的发展中有重要作用
【1】
。PRC可以分为两大类PRC1和PRC2，其中PRC2又可以细分为PRC2.1和PRC2.2
【2】
。长期以来PRC2的各个亚基的功能被广泛的关注和研究
【3-6】
，但各亚基的调控机制还未完全被了解。
2023年4月7日，爱尔兰都柏林圣三一大学Adrian Bracken课题组在Molecular Cell上发表了文章
PRC2.1 and PRC2.2 Specific Accessory Proteins Drive Recruitment of Different Forms of Canonical PRC1
，发现了PRC2.1-MTF2指导Polycomb复合物结合到CpG岛并主要调控H3K27me3的累积，从而进一步调控canonical PRC1
(cPRC1)-
CBX2/4的招募；PRC2.2-JARID2可以特异性调控cPRC1-CBX7的招募。
作者先在小鼠胚胎干细胞
(mESC)
分化到EpiLC的实验中，发现PRC2.1-MTF2和PRC2.2-JARID2总是结合到相同的Polycomb靶基因的启动子上了。为探索PRC2.1和PRC2.2的不同调控机制，作者构建PRC2的多种亚基的缺失mESC细胞株
（PRC2.1 Phf1/Mtf2/Phf19 TKO, PRC2.2 Jarid2 KO, PRC2.1&2.2 Phf1/Mtf2/Phf19/Jarid2 QKO）
进行了PRC1和PRC2多个亚基的ChIP测序。该结果表明PRC2.2-JARID2对cPRC1-CBX7的招募是必要的；而缺失PRC2.1
（TKO）
细胞中，SUZ12 binding和H3K27me3大量被消除。
图2. PRC2 KO的细胞株的构建及PRC1，PRC2在各细胞株中的ChIP enrichment
作者还在PRC2.1/2.2 QKO细胞中通过外源表达rescue了JARID2和MTF2的细胞株，进一步验证了JARID2可以rescue CBX7的招募；而MTF2可以rescue H3K27me3的累积和CBX2/4的招募。
作者还探索了PRC2.2-AEBP2对CBX7的招募的影响，结果显示AEBP2的缺失，不影响CBX7的招募。此外CBX7的IP-MS数据揭示CBX7与PRC2各蛋白
（SUZ12, MTF2, JARID2）
均无物理上的交互。
此前的观点认为CBX7可以识别H3K27me3, 为探索CBX7的招募和H3K27me3的关系，作者利用了EZH2的抑制剂
（Tazemetostat）
处理细胞抑制H3K27me3的产生，SUZ12, JARID2的更强，而CBX7的结合减弱。作者又在dead Ezh2的突变mESC细胞中，完全消除掉H3K27me3，发现CBX7的结合也几乎完全消除。这些实验表明少量的H3K27me3已经足够建立CBX7的招募。
总的来说，作者们通过多组学测序等手段在Knock out和Rescue细胞中
进一步揭示了PRC2.1和PRC2.2在调控H3K27me3的协同且独立的作用
，cPRC1-CBX2/4的招募依赖于H3K27me3，并首次确立了cPRC1-CBX7的招募依赖于PRC2.2-JARID2
(图3)
。
这些结果扩展了PRC2和PRC1的互相调控机制，改变了PRC2种亚基的调控功能冗余的观念。该研究也为未来开发PRC2相关的癌症等疾病的药物开发提供了新的认识。
Eleanor Glancy和王橙是本文的共同第一作者，Adrian Bracken教授是本文的通讯作者。该课题还得到了荷兰Michiel Vermeulen教授和意大利的Pasini Diego教授课题组的帮助和支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.03.018
制版人：十一
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