国内进度最快的生物药管线一览！31款创新药已进入3期临床

作者：加一

创新浪潮之下，国内医药企业正从仿制转向 fast-follow，再向真正的全球首创进发。在政策、行业、投资环境等变动之下，没有企业可以固守原有的模式，老牌药企转型势在必行，新的 Biotech 也抓紧机会乘风直上。

进入 2021 年，这一点在数据上被体现得淋漓尽致：无论是临床申报，还是启动临床，或是新药报产、获批，都打破了原有记录，尤其国产 1 类新药在 2021 年上半年获批数量就已经超过了 2020 年整年。

接下来又有哪些值得期待的国产新药呢？我们基于 Insight 数据库，整理了国内企业目前处于 3 期临床试验阶段（包括 2/3 期临床和 1b/3 期临床）但尚未报产的生物创新药项目，一共 31 个项目，这些项目也许是离申报上市最近的新药了。

23款单抗蓄势待发

近年来，国内企业的创新转型大多以生物创新药的积极布局为主；而在生物药研发当中，单抗应为主流。截至 7 月，据 Insight 数据库，国内处于研发阶段的项目中，有 23 款单抗产品已经进入了 3 期临床，离报上市仅一步之遥，不由让人非常期待。

免疫检查点抑制剂占大头，内卷之中也诞生了新的「创新领军者」

从靶点的维度来统计，PD-1/L1 是国内最「卷」的单抗靶点，这点想必是不出所有人预料的。当前，国内处于 III 期临床阶段的 PD-1/L1 单抗各有 4 款，PD-1 分别来自基石药业、齐鲁制药、再鼎医药和神州细胞工程，而 PD-L1 则来自恒瑞、兆科、正大天晴和智翔金泰。

为什么已经内卷至此还要前赴后继地研发 PD-1/L1？一方面，国产前 4 家的销售额着实是羡煞众人，2020 年四家最早「吃螃蟹」的 PD-1 企业以恒瑞 47 亿元的年销售额为首，抢先进入医保的信达卖了 22.9 亿元，另外两家也都收获 10 亿+ 的单品收入；跨入 2021 年，这四款 PD-1 随着新版医保目录的落地继续放量，蚕食着市场份额。根据已公布的数据而言，百济 2021 上半年卖了 8 亿，信达卖了 13.9 亿。

另一方面，PD-1 表现出了卓越的联用潜力。因为免疫检查点抑制剂广泛适用于各个癌种，目前各大企业已经在挖掘 PD-1 与多种不同机制化药、生物药联用治疗不同癌种。因此在未来各企业的抗癌新药管线建设中，PD-1 也许是必不可少的一环。

PD-L1 靶点的竞争情况其实较 PD-1 缓和许多。虽然通常讨论的时候常把 PD-1 和 PD-L1 放在同一类，但其作用机制、癌种表现都存在着一定差异。目前国内 PD-L1 只有两款进口药获批，两款国产药报产，接下来报产的很可能就出现在恒瑞、兆科、天晴和智翔金泰之中，作为国产第一梯队，未来的潜力还是可观的。

在 PD-1/L1 之外的免疫检查点近期也是非常火爆，如 TIGIT、CD47、LAG-3、TIM-3 等等，也引来国内企业扎堆布局，不过目前大多都还比较早期。傲视群雄的是国内的两家知名 Biotech，百济神州和信达生物。百济神州拥有 3 期 TIGIT 单抗 Ociperlimab，而信达拥有 3 期 CD47 单抗 Letaplimab，值得注意的是，这两个靶点全球范围内尚无产品获批，百济和信达跑在了全球前列，值得骄傲。戳此进入 Insight 小程序，查询具体靶点研发详情

血液瘤 3 款新药已进 3 期，自免 IL17、代谢 PCSK9，首款国产花落谁家？

针对血液瘤的单抗研发，天广实的 MIL62 以及授权转让给海正的泽贝妥单抗都是 CD20 单抗，目前均处于注册 III 期临床，不过具体的细分适应症有差异。天境生物拥有 1 款处于 III 期临床的 CD38 单抗菲泽妥单抗，2019 年就针对多发性骨髓瘤启动了 3 期临床。

MIL62 是天广实生物的核心产品，属于第三代抗 CD20 抗体，相较市场上现有的一代 CD20 单抗利妥昔单抗以及其他相关类似物来说有独特的竞争优势。在 3 期临床中，MIL62 联合来那度胺治疗利妥昔单抗难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL），这项临床在 2021 年 3 月首次公示。

海正博锐的泽贝妥单抗是一款新型差异化的人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体，目前其开展的 3 期临床旨在比较一线治疗环境中 Hi-CHOP（泽贝妥单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗 DLBCL 的疗效和安全性。

天境生物的菲泽妥单抗 (也称为 TJ202/MOR202) 是一款高度差异化的 CD38 人源单克隆抗体，相较于靶向广泛 B 细胞的 CD20 抗体，天境认为菲泽妥单抗具有高度靶向病理性 B 细胞的核心差异化优势。目前根据 Insight 数据库，菲泽妥单抗已在国内启动 2 项临床，3 期临床针对多发性骨髓瘤。

在肿瘤学领域内，还有再鼎引进的一款 HER2 单抗 Margetuximab。这款产品是再鼎在 2018 年 11 月以总计 1.65 亿美元自 MacroGenics 公司引进的三款产品中的一款。Margetuximab 具有与曲妥珠单抗相似的 HER2 结合和抗增殖作用，还通过 Fc 优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并利用抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）影响癌细胞的杀伤力。

而在肿瘤之外，自免、眼科、代谢也是企业瞄准的重点领域。恒瑞医药和智翔金泰开发了 IL17 单抗，针对斑块状银屑病和强直性脊柱炎；君实、恒瑞和信达都开发了 PCSK9 单抗。这几款产品均在 2019-2021 年间进入了 3 期临床中。

IL17 单抗国内已有三款进口药司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗获批上市，PCSK9 单抗也有依洛尤单抗和阿利西尤单抗这两款进口药获批上市，但是国产首款将花落谁家？让我们拭目以待。

双抗和ADC 起飞正当时

相对于单抗而言，国内企业布局 ADC 和双抗的时间略晚一些，因此进入 3 期临床的项目偏少，且领先企业的靶点扎堆现象较为显著，详见下表。不过反观后续早期研发项目，已经逐渐开始出现差异化。

ADC 领域大额交易频现，26 亿美元引爆 ADC 狂热

在国内已经进入 3 期临床的 4 款 ADC 产品中，有 2 款靶向 HER2。HER2 是 ADC 领域的经典老靶点，全球首款 HER2 ADC 即罗氏恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在 2013 年就已经获批上市；不过该靶点至今仍然老而弥坚，同靶点 ADC 新项目不断诞生。近日，荣昌生物研发的国产首款 ADC 产品维迪西妥单抗更是以 26 亿美元的 License-out 交易刷新国产创新药单品授权金额记录，燃爆药圈。

国内企业仍然在猛攻 HER2 靶点。根据 Insight 数据库，当前国内共有 60 个 ADC 项目（包括进口），而其中 19 个项目都靶向 HER2，几乎占了三分之一。浙江医药的 ARX788 和东曜药业的 TAA013 紧追着维迪西妥单抗，都已经进入了 3 期临床。不过，维迪西妥单抗和阿斯利康/第一三共 69 亿美元达成合作的 Enhertu（DS-8201a）的成功证明，老树仍可能开出新花，只要能做出好产品，是第几款并没有关系，也不必盲目追求 First-in-class。

国内 HER2 ADC 原研药项目一览

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

进展较快的 ADC 中，靶向非 HER2 靶点的都是引进产品，华东医药/ImmunoGen 的 FRα ADC 和齐鲁/Sessen 的 EPCAM ADC。引进是很好的策略，可以借助国外的研发能力和优秀项目，率先利用先发优势抢占国内同靶点/疾病领域赛道。云鼎新耀的 TROP-2 ADC 戈沙妥组单抗就是一个例子，该产品已经在今年 5 月报产，而国内后来者最快仅进展至 2 期。

华东医药的 IMGN853（新代号：HDM2002）是 2020 年 10 月以 4000 万美元首付款+最高 2.65 亿美元的里程碑付款+销售额提成从美国 ImmunoGen 公司获得的全球首款靶向 FRα 的 ADC 药物。目前该药正在国内开展一项国际多中心 3 期临床 MIRASOL 研究，用于叶酸受体 α 高表达的铂类耐药性晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。

莫奥珠单抗（Vicineum）是齐鲁在 2020 年 7 月以 3500 万美元自 Sessen Bio 引进的一款靶向 EpCAM 的抗体偶联药物，也是国内针对该靶点的首款 ADC，用于非肌层浸润性膀胱癌。今年 3 月份，齐鲁启动了 3 期临床。

双抗：领跑者仍追逐 PD-1/L1

国产双抗将对 PD-1/L1 的追逐贯彻到底。双抗龙头康方生物和康宁杰瑞，各自进展最快的产品不约而同地靶向 PD-1(L1)/CTLA-4；信达和恒瑞各有一款处于 III 期临床的双抗/双特异性融合蛋白产品，分别靶向 PD-1/PD-L1 和 PD-L1/TGFβ。

PD-1 和 CTLA-4 的联用已经被 O+Y 免疫组合疗法的多项优异数据所证实。然而联用带来的毒性仍然是这一组合面临的问题之一。双抗则有望减弱这种副作用。

Cadonilimab（研发代号：AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代 first-in-class PD-1/CTLA-4 双抗，已显示出 PD-1 及 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1 和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。

根据 Insight 数据库，目前 Cadonilimab 已启动 12 项临床试验，其中包括两项一线疗法 3 期临床，分别针对不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌和复发或转移性宫颈癌。此外，其探索的瘤种还包括肝癌、宫颈癌、肺癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。

Cadonilimab(AK104)项目详情

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

康宁杰瑞的 KN046 采用机制不同的 CTLA-4 与 PD-L1 单域抗体融合组成，可靶向富集于 PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的 Treg。根据 Insight 数据库，目前 KN046 在国内启动了 12 项临床，其中包括一项 2/3 期临床和一项 3 期临床，均针对 NSCLC。此外，KN046 在澳大利亚、中国及美国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、胸腺癌、肝癌、胰腺癌等 10 余种肿瘤的不同阶段临床试验。

KN046 项目详情

来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

信达的 IBI318 是一款重组全人源 IgG1 双特异性抗体，靶向 PD-1/L1，旨在通过阻断 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 信号通路，及阻断 PD-L1 结合 CD80 信号通路，恢复 T 细胞激活及抗肿瘤功能。该药于 2019 年启动首项临床，目前进展最快的是 2020 年 11 月启动的一项 Ib/III 期临床，评估 IBI318 联合紫杉醇用于经标准一线及以上化疗失败的小细胞肺癌患者。

信达是国内双抗布局最多的企业之一，根据 Insight 数据库，目前已经有 7 款双抗进入临床，其中 6 款都涉及 PD-(L)1。

SHR-1701 注射液是恒瑞自主研发的抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中免疫调节作用，最终促进免疫对肿瘤细胞的杀伤，目前同靶点还有默克和普米斯生物在研。

目前根据 Insight 数据库，SHR-1701 已经在国内启动 12 项临床，进展最快的是晚期/转移性结直肠癌适应症，已经进入 III 期临床；此外，还针对 NSCLC、SCLC、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、肾细胞癌、胃癌等癌种进行了临床开发。

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