种子轮融资6000万美元，Avilar的LYTAC技术实现胞外的蛋白降解【小分子降解剂专题】

2021年11月18日，专注于细胞外蛋白质降解的生物制药公司Avilar Therapeutics（以下简称Avilar）从创始投资者RA Capital Management处获得了6000万美元的种子轮融资。本轮融资的收益已被Avilar用于开发ATAC降解剂平台，以及创建ATAC治疗管道。

 

Avilar的总部位于美国马萨诸塞州沃尔瑟姆，致力于发现和开发细胞外蛋白降解剂，这是靶向蛋白降解的新领域。

 

Avilar的靶向蛋白降解疗法有何新颖之处，作为一家新锐公司为何第一笔融资就能高达6000万美元？

01

背靠投资管理公司，聚集生物制药专业人才

Avilar是一家由RA Capital Management创建和资助的公司。

 

RA Capital Management是一家多阶段投资管理公司，致力于对开发药物、医疗设备和诊断技术的公共和私营医疗保健和生命科学公司进行循证投资。RA Capital战略的灵活性使其能够为初创公司提供种子资金，并能帮助其投资组合公司完成私人、首次公开募股和后续融资，从而使管理团队能够更好地推动商业化和价值创造。

 

RA Capital Management的董事总经理兼Avilar董事会成员Josh Resnick医学博士表示：“RA Capital在蛋白质降解领域拥有丰富的经验。基于我们迄今为止对Arvinas、C4 Therapeutics、Frontier Medicines和Vividion等细胞内降解公司的投资，我们很高兴现在推出Avilar，以超越细胞内降解并在细胞外蛋白质降解领域建立领先地位。”

 

如今Avilar组建了一支由生物制药高管和科学领导者组成的团队，拥有建立ATAC降解剂管道方面的技能和丰富经验。该团队由首席执行官兼总裁Daniel Grau领导。

 

Grau是一名经验丰富的生物技术企业家和运营执行官。自2016年以来共同创立并担任生物制药公司Sojournix的首席执行官和董事。此前曾担任药物研发公司Heptares Therapeutics的总裁（2015年被收购）、心血管疾病治疗制药公司Cortria的首席执行官（2010年被收购）和生物技术公司CombinatoRx首席运营官（2005年首次公开募股）。

 

Grau目前担任治疗平台开发商HotSpot Therapeutics的顾问，此前曾担任生物技术公司Concert Pharmaceuticals的产品咨询委员会成员和生物技术公司Nimbus Therapeutics的顾问。Grau在耶鲁大学获得了哲学硕士和宗教文学硕士学位，以及梅隆奖学金、日研究生奖和巴斯奖学金。

▲ 首席执行官兼总裁：Daniel Grau

02

新型ASGPR-LYTAC技术，实现靶向胞外蛋白

多数疾病的产生和发展都与蛋白的异常表达或聚集有关。针对该类病理机制，传统的药物研发思路是开发各类小分子或蛋白类的抑制剂，通过占据和阻断靶标蛋白的活性作用位点，抑制蛋白的功能活性。此类研发策略需要靶标蛋白具有明确的“可成药性”的活性口袋或结合位点，然而大约80%的蛋白质不具备上述活性结合区域，因此被认为是”不可成药”的。

 

近几年，以蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)为代表的蛋白降解剂为靶向这些传统上被认为是不可成药的蛋白带来了新的机会。PROTAC分子主要由三部分组成：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体和连接子Linker。PROTAC分子能够将E3泛素连接酶募集到靶点蛋白附近，为靶点蛋白贴上泛素标签，被贴上泛素标签的蛋白将被送到细胞内的“垃圾处理中心（蛋白酶体）”处进行降解。这样PROTAC分子就能够特异性地促进致病蛋白的降解。

 

由于这种泛素介导的降解途径发生在细胞内，因此基于PROTAC技术的蛋白降解剂目前主要靶向细胞内的靶点。然而，除了胞内蛋白，很多治疗靶点（如生长因子、疾病相关受体、细胞因子）其实属于分泌蛋白（胞外）和膜相关蛋白，这两类蛋白占人类蛋白质组的40%。

 

最新发展的LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）技术通过利用内吞-溶酶体途径，能够有效实现胞外蛋白和膜蛋白的降解，克服PROTAC技术仅靶向胞内蛋白的局限性。

 

LYTAC主要由两个结合域组成，其中一个是靶向细胞表面的溶酶体靶向受体（lysosome-targeting receptor，LTR）的寡聚糖结构，另一个是靶向靶蛋白的抗体、多肽或小分子，两者通过一个化学链连接在一起。首先，LYTAC分子的靶蛋白配体部分与靶蛋白的胞外结构域结合，同时寡聚糖结构与细胞表面的LTR结合，三者形成LTR-LYTAC-靶蛋白三元复合体。而后复合体经网格蛋白介导内吞进入细胞内，并经囊泡运送到早期内体中；随着内体酸化，复合体中的LTR解离并回到细胞膜或高尔基体，LYTAC和靶蛋白的复合物被继续转运到溶酶体中降解。

▲ LYTAC的工作机制

 

目前已报道的溶酶体靶向受体主要有两种，分别是非阳离子依赖型甘露糖-6-磷酸受体（cation-independent mannose-6-phosphate receptor，CI-M6PR）和去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）；其对应的配体分别是多聚甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphonate，M6P)和N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）

 

Avilar专有的胞外蛋白降解平台名为ATAC（ASGPR Targeting Chimeras，去唾液酸糖蛋白受体靶向嵌合体），就是一种针对ASGPR的LYTAC技术。

▲ ASGPR-LYTAC(图源：Nature Chemical Biology)

 

03

利用专有平台，创建ATAC管道

Avilar专有的ATAC平台包括新型、高亲和力的小分子ASGPR配体；ATAC介导的内吞作用；降解过程的生物物理学、药代动力学以及药效学的高级建模。ATAC技术平台的关键组件包括：

▲ ATAC技术平台的关键组件（数据来源：Avilar官网）

ATAC是双功能分子，包含与ASGPR结合的配体，与引起疾病的细胞外蛋白结合的第二个配体缀合。

▲ ATAC结构（图源：Avilar官网）

 

ASGPR是一种内吞细胞表面受体，在内源性蛋白质被内化到肝细胞并被降解的自然过程中起关键作用。ATAC的工作原理是利用ASGPR天然的降解途径，将引起疾病的蛋白质从身体的循环系统运送到肝细胞内溶酶体，在肝细胞内溶酶体中，致病蛋白质被降解。

 

该平台使ATAC的模块化设计和合成能够靶向多种细胞外蛋白。通过利用该发现平台，Avilar正在创建一个广泛而多样化的ATAC管道，作为治疗严重疾病的一流药物。

 

LYTAC的概念由Bertozzi课题组在2020年7月首次提出。目前市场上推进LYTAC技术的企业并不多，且尚未披露相关候选药物。

 

Lycia Therapeutics是最早推动LYTAC技术临床转化的公司，并且已与制药巨头礼来达成了为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的LYTAC技术开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂。

 

Lycia无疑是Avilar目前在该领域最大的竞争对手。作为LYTAC技术的早期研究企业，Avilar将研发出怎样的LYTAC产品管线，能否抗住竞争压力并在胞外蛋白质降解领域建立领先地位？让我们拭目以待。

 

*封面来源：123rf

*参考文献：

[1] 刘京虹,陈怡敏,蔡晓青.靶向蛋白质降解的新兴技术及其研究进展[J].药学学报,,:1-17.

[2] 华创研究《PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放》

[3] 《LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation》https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767387/

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