这所顶尖大学Science再发力！做出“世界级”成果

最近，复旦大学以2篇Nature当选“月度之星”。而刚刚进入4月，这所顶尖大学就又有好消息传来！

以人类为代表的高等生物，进化出复杂的基因表达调控机制，以适应对复杂生长发育过程的需要。转录起始过程发生在几万种不同基因的高度多样化的启动子区。它们是怎么调控转录起始过程的呢？这个问题一直是生命科学的重大前沿课题。

复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组对这一议题进行了长期研究，并于4月1日在Science上在线发表了研究长文《结构研究揭示转录前起始复合物识别启动子及动态组装机制》（“Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”）。

这篇论文并非偶然，徐彦辉课题组已在基因转录调控领域深耕多年，去年11月发表了1篇Science，今年3月，他们又发表了1篇Cell Research长文。下面我们一起看看这项最新成果吧~

85%以上基因

转录起始如何发生

为实现复杂的基因表达调控，人体细胞中进化出以RNA聚合酶II（Pol II，以下简称聚合酶）为核心的转录前起始复合物（preinitiation complex，PIC），识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区，响应各种转录调控信号，起始基因转录。

目前的分子生物学教科书中对转录起始模型是TBP特异性识别并弯曲含有TATA box的启动子（TATA box promoter），招募聚合酶并组装PIC启动转录。然而，有超过85%的人类基因启动子不含有TATA box，称为TATA-less启动子，并且几乎所有的基因转录过程都需要完整TFIID复合物，其功能并不能够被TBP所替代。

因此，尽管已有大量基于TBP的PIC复合物结构研究，包含TFIID的完整PIC是如何在不同类型启动子上进行组装的，一直没有得到阐明。对于超过85%以上基因，转录起始是如何发生的，是转录领域长期未能解决的难题。

PIC识别启动子+完成多步组装

该项研究首次阐释了包含TFIID的完整转录前起始复合物（PIC）结构，揭示了PIC如何识别不同类型启动子并完成多步组装的完整动态过程。

团队经过多年努力，利用冷冻电镜方法，解析了PIC组装过程中所有关键组装步骤和状态的复合物结构。为研究PIC对各种不同类型启动子的识别，研究人员在涵盖所有类型的启动子（三种）上，组装PIC复合物并进行了结构分析。25个复合物结构提供了PIC组装的不同阶段，不同功能状态，不同启动子类型的全覆盖结构信息。

▲PIC动态组装的模式图

研究分析发现：

1. TFIID含有多个DNA结合区，具有较高的序列包容度，可识别各种不同类型的基因启动子。

2. 针对不同类型启动子，PIC通过两种方式将启动子推动至聚合酶催化中心上方准备转录，提出“双路径启动子推动”模型（two-track promoter deposition）。

3. 处于Drive构象的完整PIC，为转录起始做好了两方面准备。这一发现还从分子层面颠覆了对TBP只结合TATA box的传统看法，很好解释了PIC组装和基因转录为何可发生在几乎所有基因的启动子上。

该项工作是近年来转录领域的重要突破，在分子水平上展示了高度动态的转录起始过程，为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。

论文链接：https://7n6.cn/wOpb9

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