又一张优先审评券诞生，谁是最后的“黄雀”（附全球药研新动态第4期）

2022年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准新药申请（NDA）13个，除去2个暂未查询到适应症的NDA，剩余11个NDA中，5个明确标明可用于儿童，另有2个适应症为儿童易患疾病。FDA此次获批新药中超半数的药物与儿童适应症相关，说明FDA对儿童药的态度，更反映出，儿药研发在美国已进入加速成长期，国内药企应给予重视。

FDA批准的5个可用于儿童的新药：

Ztalmy：2岁及以上患者细胞周期蛋白依赖性激酶样5 (CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作；

Opdualag：成人和12岁及以上儿科患者不可切除或转移性黑色素瘤；

Hyftor：成人和6岁及以上儿科患者结节性硬化症相关的面部血管纤维瘤；

Xelstrym：成人和6岁及以上儿科患者注意缺陷多动障碍(ADHD)；

Triumeq PD：10-25公斤儿科患者HIV-1感染；

FDA批准的2个适应症为儿童易患疾病的新药：

Atropine Sulfate：弱视治疗中对优势眼的散瞳、睫状肌麻痹和压抑；

Nasonex 24hr Allergy：暂时缓解花粉症或其他上呼吸道过敏症状：鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、鼻痒；

儿童不是小大人，欧美对儿童药研发的立法较早，美国从2002开始就先后推出了《儿童最佳药品法案》和《儿科研究公平法》，前者要求药品企业积极进行由美国国立卫生研究院赞助的儿科药品临床试验；后者则强制性规定对药品和生物制品提出的新药申请或补充申请，除非经美国食品药品管理局同意准予豁免，都必须提供儿科群体的安全性和有效性评价资料，甚至要具体到每一年龄段儿童的给药剂量和途径数据资料。

除了鼓励和强制性要求外，美国还为儿童药研发设立了非常有吸引力的激励政策：儿科孤儿药优先审评券（PRV）。PRV依据《儿童药品法》和《儿科研究公平法》设立，目的是鼓励儿童罕见病的治疗研发，促进和加快新药的开发与审查,以加速治疗严重或危及生命时未满足的医疗需求。

PRV的魅力在于，允许持有药企利用一个优先审评通道，相比其他新药的审评，时间上将缩短6个月。实实在在的审评加速有利于企业抢先占领市场，取得主场优势，获得大头部市场利益。另一方面，PRV可转让，对于研发实力较强但资金不足的biotech，可以通过转卖PRV获得资金换取企业未来发展。因此PRV自出现以来，受到各种药企的追捧，由于数量少又珍贵，转让价格也是水涨船高。

2014年7月，赛诺菲联合再生元出价6750万美元购得了Biomarin的优先审评资格，来加速alirocumab的获批上市。

2017年2月，治疗杜氏肌营养不良的Sarepta公司将自己获得的儿科罕见药优先审评劵卖给了吉利德，交易价格已经翻了一倍，为1.25亿美元。

PRV幸运儿，涉及罕见遗传性癫痫新药！

MarinusPharma是一家致力于开发创新疗法治疗癫痫疾病的制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Ztalmy（ganaxolone，加奈索酮）口服混悬剂：该药每天服药3次，用于2岁及以上患者，治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫发作。

CDKL5缺乏症（CDD）是一种严重而罕见的遗传性癫痫，其特征是发病早，癫痫发作难以控制，神经发育严重受损。CDD是由位于X染色体上的细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）基因突变引起，CDKL5基因产生一种对正常大脑发育和功能非常重要的蛋白质。

值得一提的是，Ztalmy是美国FDA批准的第一个专门用于治疗CDD的药物。

ganaxolone化学结构式（图片来源：Wikipedia.org）

Ztalmy的活性药物成分为ganaxolone，这是GABAA受体的一种正向变构调节剂，目前正在开发静脉和口服制剂，旨在最大限度地扩大急性和慢性护理环境下成人和儿童患者群体的治疗范围。ganaxolone通过对突触和突触外GABAA受体的作用，发挥出抗癫痫和抗焦虑活性。在长达2年多的时间里，ganaxolone已对1800多名儿童和成人受试者中进行了各种不同适应症、治疗相关剂量水平和治疗方案的研究。

FDA批准Ztalmy治疗CDD相关癫痫发作，基于3期Marigold试验的数据。这是一项双盲安慰剂对照试验，在101名患者中开展。试验中，Ztalmy治疗组患者在28天中主要运动性发作频率的中位数减少了30.7%，而安慰剂组患者减少了6.9%，达到了试验的主要终点（p=0.0036）。

在Marigold开放标签扩展研究中，接受Ztalmy治疗至少12个月的患者（n=48）主要运动性癫痫发作频率中位数减少49.6%。在这项3期试验中，Ztalmy的耐受性总体良好，安全性与先前的临床试验一致，最常见的不良事件（发生率≥5%且至少是安慰剂的2倍）为嗜睡、发热、唾液分泌过多、季节性过敏。

Ztalmy通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已授予Ztalmy治疗CDD的孤儿药资格（ODD）和罕见儿科疾病资格（RPDD）。随着此次批准，FDA颁发给Marinus一张儿科孤儿药优先审评券（PRV），该公司计划将其出售变现。“螳螂捕蝉，黄雀在后”，这张PRV最终花落谁家，我们拭目以待。

一直以来，由于美国科学研究进展较早，科学研究相对发达，美国FDA的新药审评审批也走在各国药品研发审批的前列。在某种程度上，FDA的制度和偏好影响了全球范围内的新药研发方向。此次FDA批准了多个可用于儿童的新药，反映出FDA对儿童药审评审批的重视和优先，或影响后续的药品研发和企业布局。国内药品研发经过多年发展，已经小有成就并在加速追赶。此次FDA药品审批透露出的风向标，国内药企应加以重视，综合考虑后再修改和决定企业的战略布局，从而在国际竞争中赢得一席。

依托强大的数据和信息平台，中国医药工业信息中心收集整理了2022年全球药研新动态第4期，通过大数据赋能企业研发，减少信息不对称带来的隐患，更高效地制定专利布局和产品开发策略，希望对医药企业品种研发立项有重要的参考。

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