颅内给药的亨廷顿氏病基因疗法正在开展临床试验，uniQure依然走在世界领先行列丨医麦猛爆料

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2020年8月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，在基因治疗的先驱uniQure公布2020年第二季度的财报中，显示已经开展了首项基于腺相关病毒的基因疗法治疗亨廷顿氏病的人体临床试验。

在今年6月份的时候，uniQure便宣布基因疗法AMT-130治疗亨廷顿氏病的临床试验正式开展，一名患者接受了AMT-130，一名患者接受了模拟手术。预计将在一年后初步读取试验数据。

亨廷顿氏病的基因治疗

亨廷顿氏病（Huntington’ s disease, HD）是一种罕见的、致命的神经退行性遗传疾病，又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病，在美国和欧洲大约有70000人受到该疾病影响。患者一般在中年发病，出现运动、认知和精神方面的症状。HD临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15-20年后死亡。起病隐匿，进展缓慢，以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至痴呆为该病的主要特征。

HD是由常染色体显性突变引起的，在亨廷顿基因（Htt）的第一个外显子中存在CAG三核苷酸的异常重复扩增，导致产生在大脑中聚集的突变蛋白。迄今为止，还没有预防、延迟或改善HD的治疗方法。

▲ 亨廷顿氏病（图片来源：trypanophobia.wordpress）

uniQure的基因候选疗法AMT-130利用专有的miQURE™沉默技术，由携带人工微RNA（micro-RNA, miRNA）的AAV5载体组成，该载体专门用于沉默亨廷顿基因。治疗目标是抑制突变蛋白的产生，从而达到治疗效果。

AMT-130是通过神经外科手术进行患者给药，将在全身麻醉的患者颅骨上钻2-6个小孔，使用微型导管将AMT-130注入大脑的两个特定区域(尾状体和纹状体)。

▲ AMT-130给药示意图（图片来源：uniqure）

根据此前报道，该试验为一项双盲、随机的临床试验（NCT04120493），将招募26名患者，16名接受AMT-130治疗，另外10名接受对照模拟手术。最初的两名患者将在90天内进行观察，随后召开数据安全监视委员会（DSMB）会议，并确定是否进行下一名患者给药。

此外，AMT-130还获得了FDA和EMA授予的孤儿药称号，以及FDA授予的快速通道称号。

尽快推进其它产品进入临床

此外，在公布的2020第二季度财报中，uniQure公司还披露了基因治疗产品AMT-061（etranacogene dezaparvovec）的后期开发计划。今年6月，uniQure与CSL Behring达成协议，授予CSL Behring治疗B型血友病的基因疗法AMT-061的全球独家权利。

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uniQure将继续进行AMT-061的关键试验HOPE-B，有望在今年年底之前提供所有54例患者的26周IX因子数据。并计划在2021年向美国和欧盟提交AMT-061的上市申请。

对于管线中，其它候选产品的安排，该公司表示将尽快推动它们的临床试验。

▲ uniQure的研发管线（图片来源：uniqure）

亨廷顿氏病的其它基因治疗策略

事实上，除了uniQure，不少公司/机构都在研究亨廷顿氏病的基因治疗方法。目前uniQure的候选产品率先进入临床，其它研究也紧随其后。

Sangamo Therapeutics于2019年7月公布了， 锌指蛋白转录因子(ZFP-TFs)基因调控疗法用于治疗亨廷顿病(HD) 的临床前数据，并发表于权威期刊 Nature Medicine 上。数据显示：单次施用ZFP-TFs可在大剂量范围内选择性抑制99%以上亨廷顿基因(HTT)的疾病等位基因，同时保留至少86%的健康野生型HTT等位基因的表达。

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费城儿童医院的Monteys等人的一项研究，通过AAV1载体递送单侧核苷酸多态性（SNP）依赖的原型间隔区相邻基序（PAM）靶向HTT外显子-1的侧翼，将Cas9蛋白连接至突变型HTT（mHTT）等位基因，同时避免影响正常的等位基因。结果表明，这种基于SNP指导机制的sgRNA/SpCas9复合物的递送有效地将HD小鼠的HTT表达降低高达40％。

 

埃默里大学（美国亚特兰大）的一组研究表明，利用AAV病毒载体递送CRISPR/Cas9介导的失活，诱导小鼠内源性mHTT表达的永久性抑制。科学家们注意到，几周后，亨廷顿小鼠模型原本聚集在脑内的毒性蛋白质几乎完全消失了。更令人惊讶的是，尽管没有达到对照小鼠的水平，但小鼠的运动能力的确有所改善。这为神经退行性疾病的研究开辟了一条全新道路，研究人员表示希望能够尽开展人体试验。

 

波兰生物有机化学研究所的研究人员在HD患者的细胞模型中测试了一种新的Cas9蛋白变体，该版本的Cas9能切割一条DNA链，而不是两条DNA，这增加了Cas9可以编辑特定DNA序列的精确度。他们使用该版本的Cas9切除重复DNA序列，从而促使引起亨廷顿氏病的基因失活，并终止毒性蛋白质的合成，并且没有观察到序列特异性的副作用。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/uniqure-doses-first-patients-in-first-in-human-gene-therapy-trials-for-huntington-s-disease/

2.https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3798284&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=

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