FDA批准的CAR-T细胞产品

迄今为止，在癌症治疗领域，已经对CAR T细胞在体外、临床前和临床阶段的效率进行了各种研究。CD19被认为是最成功的靶点之一；然而，近年来也研究了其他目标。这些研究导致了美过食品和药物管理局(FDA)批准5种治疗方法。

1、Kymriah (tisagenlecleucel)是FDA推出的首批用于癌症治疗的产品之一。Kymriah是一种针对CD19的CAR-T细胞产品，用于治疗儿童和年轻人的复发性或难治性(r/r) B细胞 ALL，以及成人复发性或难治性(r/r)弥漫性大B细胞成人淋巴瘤(DLBCL)，ORR和CR发生率分别为52%和40%。CAR结构是：CD19的鼠 scFv之后是与CAR中4-1BB (CD137)和CD3 zeta的细胞内信号结构域相连的CD8铰链和跨膜区。CD3 zeta成分是T细胞活化和抗癌作用所必需的，而4-1BB促进Kymriah增殖和持久性。

细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T细胞治疗后由于CAR-T细胞和其他活化的免疫细胞释放到血液中的大量细胞因子而发生的常见副作用。在接受Kymriah治疗的患有r/r ALL的儿科中79%，接受Kymriah治疗的患有r/r DLBCL的年轻成人患者或成人患者中74%患者观察到CRS（所有级别）。

另一方面，在49%的r/r ALL患者和23%的r/r DLBCL患者（3级及以上）中记录了严重的CRS。Kymriah治疗后，72%的 r/r ALL患者和58%的 r/r DLBCL 者出现神经毒性（包括严重或危及生命的反应），21%的r/r ALL患者出现3级和18%的 r/r DLBCL患者。

2、Yescarta (axicbtagene ciloleucel) 是一种抗 CD19自体CAR T细胞，其ORR和CR分别为83%和58%，用于治疗成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤和成人复发或难治性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤(FL)。

为了制造Yescarta，提取自体T细胞并进行逆转录病毒工程以表达CAR，其具有与CD28和CD3-zeta共刺激结构域偶联的鼠抗CD19 scFv。在接受Yescarta治疗的患者中，大约94%的患者出现了 CRS（所有级别），而在接受托珠单抗和皮质类固醇治疗的患者中，有13%的患者出现了更高级别的CRS。

3、Abecma (idecabtagene vicleucel; ide-cel)是 FDA批准的新产品。 

Abecma是第一个BCMA导向的CAR-T细胞，用于在四个或多个先前治疗线后接受复发或难治性多发性骨髓瘤治疗的成人，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38 mAB。

CAR构建体包含一个抗BCMA scFv靶向结构域、CD8 α跨膜结构域、一个CD3-zeta T细胞激活结构域和一个4-1BB共刺激结构域。BCMA是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上几乎均匀表达的蛋白质，Abecma检测到并与之结合，导致表达BCMA的细胞死亡。

该研究报告的总体缓解率(ORR)为72%，其中28%的患者实现了严格的完全缓解。在接受Abecma治疗后，85%的接受 Abecma的患者报告了CRS。然而，在高级CRS病例中观察到的发生次数较少。

4、Tecartus（brexucabtagene autoleucel，以前称为 KTE-X19）是第一个也是唯一一个获准用于治疗成人复发性或难治性套细胞淋巴瘤 (r/r MCL) 的基于细胞的基因疗法。

MCL是一种不常见的类型恶性B细胞非淋巴瘤霍奇金氏症，主要影响中老年人。在MCL患者中，正常的B细胞转化为癌细胞，在淋巴结中形成肿瘤并迅速传播到身体的其他部位。

Tectartus是由转基因自体T细胞通过应用逆转录病毒转导系统来表达含有与CD28和 CD3-zeta共刺激结构域偶联的鼠抗 CD19 scFv的CAR开发的。在Tectartus治疗后，结果表明ORR 为87%，完全缓解(CR)率为62%。接受Tectartus治疗的患者中有91%报告了CRS，接受该药物的患者中有18%发生了严重的 CRS。神经毒性影响了81%的人，其中37%的人经历了严重或危及生命的状况。

5、Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)是CAR-T细胞，用于治疗成人复发性或难治性大B细胞淋巴瘤，包括 DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤。之前的两个或多个系统治疗线均失败。

Breyanzi的scFv源自FMC63单克隆抗体，与IgG4铰链区、CD28跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和 CD3-zeta 激活结构域一起形成CAR结构。此外，Breyanzi含有一种无功能的截短表皮生长因子受体(EGFRt)，它与细胞表面的CD19特异性 CAR 共同表达。接受BREYANZI的患者中有46%发生CRS，4%的患者发生严重CRS。

 

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