卜鹏程/阎锡蕴团队揭示肥胖发生的新机制

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关键词：新机制揭示

资讯来源：BioArt

发布时间： 2021-02-02

责编 | 酶美

自21世纪以来，肥胖已经成为全球性的健康问题，最新的统计数据显示，中国已经成为肥胖人数最多的国家。肥胖是一类代谢性疾病，会引发一系列致伤率、致死率都极高的并发症，如：糖尿病、高血压、高血脂、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、冠心病等。能量代谢的失衡是导致肥胖发生的原因，而脂肪组织稳态在调控能量平衡中发挥重要作用。尽管白色脂肪和棕色脂肪组织的发育和功能研究越来越受关注，但是，已有研究都集中在细胞内转录调控层面及细胞外因子层面，缺少能够用于肥胖靶向治疗的膜受体分子的研究。

2021年1月27日，中科院生物物理研究所卜鹏程研究员课题组与阎锡蕴院士课题组在Advanced Science杂志合作发表了题为 CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure 的文章， 首次报道了膜受体分子CD146在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并探讨了抗CD146抗体AA98治疗肥胖及肥胖并发症的靶向治疗策略。

CD146分子于1987年作为黑色素瘤标志分子被发现 【1】 。其后30余年的研究逐渐揭示了该分子在胚胎发育、免疫应答以及肿瘤、炎症及自身免疫病等生理和病理过程中的功能【2】。阎锡蕴团队的前期研究表明，CD146在胚胎发育早期高表达，在除脂肪和肺脏外的其他成体正常组织中低表达，提示该分子在脂肪代谢中或许发挥重要作用。

两团队利用高脂饮食诱导肥胖、年龄相关肥胖及瘦素受体缺失引起肥胖的小鼠模型，发现肥胖小鼠脂肪组织中的CD146表达水平上调，这一现象在对大量临床组织的研究中得到了验证。进一步的研究表明，全身敲除CD146或脂肪细胞上特异性敲除CD146均可抑制高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝、胰岛素耐受及慢性炎症等并发症，证实了CD146在肥胖发生中发挥重要作用。机制研究表明， CD146在脂肪前体细胞和成熟脂肪细胞中发挥不同的功能。在脂肪前体细胞中，CD146分子是脂肪细胞因子ANGPTL2 （Angiopoietin-like protein 2）的受体，二者的相互作用通过激活CREB蛋白，促进白色脂肪细胞的分化；在成熟白色脂肪细胞中，二者互作调控炎症因子的分泌、促进脂质合成并抑制脂肪酸氧化，从而促进肥胖的发生。在棕色脂肪中，CD146与ANGPTL2结合并不影响棕色脂肪的产热功能，但是CD146与配体Galectin1结合会抑制解偶联蛋白UCP1的表达，从而抑制能量消耗。在此基础上，还探索了以CD146为靶点进行肥胖治疗的策略，结果发现，脂肪细胞敲除CD146不仅有效抑制肥胖及其并发症的发生，而且促进棕色脂肪细胞的耗能产热功能；CD146的单克隆抗体AA98则能够通过抑制CD146与其配体的结合抑制肥胖及其并发症的发生，表明该分子有可能成为肥胖治疗的靶点。

图1. 靶向CD146抑制肥胖发生示意图

此前已有研究发现，脂肪细胞分泌的ANGPTL2 可引起肥胖相关的慢性炎症，血清中 ANGPTL2 的水平与肥胖及其并发症的严重程度正相关 【3】 ，但其促进肥胖及其并发症的分子机制并不清楚。因此，本研究为解释肥胖及其并发症如何发生提供了重要的机制。此外，本研究首次发现了CD146分子在代谢中的功能，扩展了CD146生理病理功能的研究领域，为肥胖及相关并发症的治疗提供了潜在分子靶标，而且，随着对代谢重编程在肿瘤、炎症等多种疾病的发生发展中作用的认识，CD146在调控脂质代谢及能量稳态中的作用机制为相关疾病的机制阐明和靶向治疗也提供了新的线索。

中科院生物物理研究所卜鹏程研究员、冯静副研究员以及 阎锡蕴 院士为本文的共同通讯作者，助理研究员 吴真真 和博士研究生 刘晶玉 为共同第一作者。306医院崔彦院长、陆军总医院 杜俊峰 主任、中科院生物物理所 卫涛涛 研究员、 刘平生 研究员以及动物所 金万洙 研究员提供了大力支持。

文章链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202004032

制版人：十一

参考文献

[1] J.M. Lehmann, B. Holzmann, E.W. Breitbart, P. Schmiegelow, G. Riethmuller, J.P. Johnson, Cancer Res., 47 (1987).

[2] J. Liu, X. Ma, Q. Xu, X. Yan, C. Xiong, J. Feng, D. Wang, H. Duan, J. Xiang, Z. He, L. Jing, SCIENTIA SINICA Vitae, 50 (2020).

[3] M. Tabata, T. Kadomatsu, S. Fukuhara, K. Miyata, Y. Ito, M. Endo, T. Urano, H.J. Zhu, H. Tsukano, H. Tazume, K. Kaikita, K. Miyashita, T. Iwawaki, M. Shimabukuro, K. Sakaguchi, T. Ito, N. Nakagata, T. Yamada, H. Katagiri, M. Kasuga, Y. Ando, H. Ogawa, N. Mochizuki, H. Itoh, T. Suda, Y. Oike, Cell Metab., 10 (2009).