百亿美元独角兽Biohaven，如何在耶鲁大学诞生？

VC冲进大学抢教授，在中国成为新现象，而在美国，教授和医生们的创意已经创造了大量财富。

5月10日，辉瑞宣布，与 Biohaven 公司达成最终协议，以约116亿美元（约合781亿人民币）的现金收购后者。

截至5月10日美股收盘，Biohaven股价暴涨68.26%至139.89美元/股，辉瑞股价上涨1.75%至49.49美元/股。

根据协议条款，辉瑞将以每股148.5美元的现金收购Biohaven的所有流通股，交易总额高达116亿美元。收购完成后，辉瑞将获得Biohaven的CGRP项目，包括rimegepant、zavegepant和5项临床前的项目。

2013年创立于美国康涅狄格州纽黑文市，Biohaven选址于此是方便与耶鲁大学的科学家和医生紧密合作，其诞生及成长具有浓厚的耶鲁色彩，是耶鲁大学创新孵化的成功典范。

医药魔方Invest回顾Biohaven从耶鲁大学实验室一个小小IP，到通过资本运作汇聚创新成果，再到身价数百亿被辉瑞选中的全过程，为创业者和投资者提供借鉴参考。

从耶鲁大学的创新IP开始

Biohaven的诞生，要从耶鲁大学研究者们的一项新发现说起。

耶鲁大学最早发现，氯胺酮(Ketamine)有潜力成为抑郁和焦患者耐药后的新疗法。这一发现，为治疗神经精神障碍提供了新思路。

耶鲁大学进一步发现，不同于其他情绪和焦虑药物主要调节大脑五羟色胺（serotonin）、肾上腺素（norepinephrine）及多巴胺（dopamine）水平，氯胺酮(Ketamine)能够调节一种名为谷氨酸（glutamate）的神经介质水平。

耶鲁大学抑郁症研究项目主任、精神病学教授Gerard Sanacora（图片来源：耶鲁大学官网）

基于这一研究，耶鲁大学抑郁症研究项目主任、精神病学教授Gerard Sanacora同时观察到了氯胺酮(Ketamine)用于治疗抑郁症患者取得了良好效果，于是联合同事耶鲁大学精神病学系主任、耶鲁大学纽黑文医院精神病学主任John Krystal，及耶鲁大学纽黑文医院精神病学临床副教授Vlad Coric，为此向耶鲁大学合作研究办公室(Yale Office of Cooperative Research,简称OCR)申请了必要的专利，并且开始尝试将科研转化为临床应用。

耶鲁大学精神病学系主任、耶鲁大学纽黑文医院精神病学主任John Krystal （ 图片来源：耶鲁大学官网）

之后，Biohaven于2013年正式成立，将这些专利收入囊中，并开始致力于研发通过调节谷氨酸（glutamate）水平治疗焦虑和抑郁的新疗法。

事实上，当初申请专利的“三人组”中的两位耶鲁药学院教授Gerard Sanacora和John Krystal并未参与Biohaven的实际运作，具有更丰富产业经验的Vlad Coric博士，则至今仍然是Biohaven的“灵魂人物”，担任公司董事长及CEO。

Biohaven董事长及CEOVlad Coric博士

乃至于这次被辉瑞收购后，Biohaven公司虽然将成为一个新的上市公司，专注于开发神经及其他疾病的创新疗法，但管理团队不变动，仍由Vlad Coric博士担任CEO。

官网介绍，Vlad Coric博士在耶鲁大学医学院和百时美施贵宝公司拥有超过15年的药物发现和临床开发经验。在制药行业，Vlad Coric博士拥有治疗领域的专业知识，包括神经科学，病毒学，肿瘤学和免疫肿瘤学等。他参与了多个药物开发计划，包括上市药物，如ABILIFY®（阿立哌唑;部分多巴胺激动剂），OPDIVO®（nivolumab;抗PD-1），YERVOY®（Ipilimumab;抗CTLA-4），DAKLINZA®（达克拉他韦;NS5A抑制剂）和SUNVEPRA®（阿苏那普韦;NS3抑制剂）。

此外，他在各种疾病中进行了大量临床试验，包括强迫症，广泛性焦虑症，重度抑郁症，精神分裂症，分裂情感性障碍，阿尔茨海默病，肝细胞癌和胶质母细胞瘤。Vlad Coric博士也是第一个报道谷氨酸调节剂利鲁唑在神经精神疾病中的治疗效果的人（Coric等人，2003; 2005;Sanacora等人，2004），并在百时美施贵宝领导了第一个使用脑脊液生物标志物来识别和富集前驱性阿尔茨海默病患者的临床试验（Coric等人2015）。此外，Vlad Coric博士带头设计并领导了第一个使用检查点抑制剂治疗胶质母细胞瘤的全球注册试验。

资本运作，集聚创新成果

尽管Biohaven起步于耶鲁大学关于氯胺酮(Ketamine)的新发现，但并未止步于此，事实上氯胺酮(Ketamine)也未能成为Biohaven的后续重磅药物。

Biohaven通过一系列资本运作，将大学实验室和大小药企的众多创新成果收入囊中，部分项目也成为了公司后来的核心卖点。

以Biohaven主打的两款治疗偏头痛的CGRP药物rimegepant和zavegepant为例，其并非是从大学收购的创新IP，也并非出自Biohaven自己的实验室，而是百时美施贵宝搁置的药物，直到Biohaven将其收购，才重启了Ⅲ期临床试验。

2016年7月1日，Biohaven从百时美施贵宝收购了CGRP药物rimegepant和zavegepant，收购协议规定中包括高达3.5亿美元的开发和销售里程碑付款，但在签署的前90天内仅支付900万美元（其中500万美元为预付款）。

这笔交易在当时不被市场看好，但最后的结果却超预期。rimegepant于2020年2月首次获得FDA批准上市，用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，并于2021年5月获批新适应症，用于偏头痛的预防性治疗。

从2020年3月正式商业推出到2021年12月31日，rimegepant已累计卖出5.26亿美元的业绩，总处方数累计达到160万张（商业保险覆盖率约为90%）。

早在2021年11月，这笔交易就被辉瑞相中，辉瑞与Biohaven公司就两款偏头痛药物Rimegepant和Zavegepant达成协议，交易总额达12.4亿美元。

根据协议条款，辉瑞获得在美国境外商业化Rimegepant和Zavegepant的权利。而Biohaven有资格获得5亿美元首付款、7.4亿美元的里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的两位数分层特许权使用费。其中首付款包括1.5亿美元现金和3.5亿美元以25%的市场溢价购买的Biohaven股权。

此次直接收购，无疑辉瑞对Biohaven的创新进一步看好。

除此之外，Biohaven与大学医院的创新生态互动尤其密切，在其公司介绍中，Biohaven特别强调，其“获得了许多耶鲁大学及麻省总医院与使用某些谷氨酸调节剂治疗神经精神疾病有关的知识产权”，也确实通过资本运作拿到了很多创新IP。

2016年9月，耶鲁大学化学和药理学教授David Spiegel基于其实验室在靶向免疫疗法方面的研究成果，创建了Kleo PharmaceuticalsKleo的独特技术平台包括两种小分子ARMs（Antibody Recruiting Molecules）和SyAMs（Synthetic Antibody Mimics）。随后Kleo宣布完成了A轮融资，由Biohaven领投。

2018年11月13日，Kleo Pharmaceuticals宣布完成2100万美元B轮融资，由该公司的开发合作伙伴PeptiDream领投，Biohaven作为战略投资者继续跟投。

2021年1月7日，Biohaven宣布收购Kleo Pharmaceuticals剩余58%的股权，并与耶鲁大学签订一项独家许可协议，以获得David Spiegel实验室的新型细胞外降解技术（novel extracellular degrader technology）许可。

辉瑞加持，1+1大于2

尽管Biohaven在创新及商业化上表现不俗，首个上市创新药2年不到卖出了5.26亿美元的不俗业绩，但仍然没能摆脱亏损窘境。

上市公司公告显示，2020年、2021年及2022年1季度，Biohaven的营业总收入为6363万美元、4.63亿美元及1.24亿美元，净利润分别为-7.67亿美元、-8.47亿美元及-1.17亿美元。

在此状况下，叠加疫情对医药行业的冲击，Biohaven放弃自力更生的Biopharma路线，转入老大哥辉瑞名下，不止财务上面临的压力有所减缓，而且借助辉瑞更成熟的商业营销渠道，能够更快更好将创新药商业化变现。

而依靠新冠疫苗及药物翻身称王的辉瑞，账上资金充裕，已经开启了买买买的模式。

2021年3月，辉瑞以67亿美元收购药物开发公司 Arena Pharmaceuticals, 以补充炎症和免疫学业务管线。

2021年8月，辉瑞以22.6亿美元收购加拿大药物开发商Trillium Therapeutics ，收获两款处于早期临床阶段的癌症药物，包括CD47。

在资本低潮中，big pharma对创新药企的收购案正在加速开启。

原创靠科研，加速靠资本，Biohaven走出了一条创新之路。

虽然其未能独立成长为Biopharma，但也获得辉瑞这样的头部公司高价收购，其发展模式，值得中国的生物制药创业者和投资者学习借鉴。

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