专家点评Cell Stem Cell | 吴倩/王晓群/张军合作揭示人类下丘脑发育的时空动态特征

点评 | 仇子龙（中科院脑科学与智能技术卓越创新中心）、吴青峰（中科院遗传发育所）

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下丘脑由形态及功能各异的多种神经细胞亚型聚集而成，具有高度异质性，对机体的生理活动、稳态调节具有重要作用。成体下丘脑的神经元种类呈现出多样性及功能特异性，即使在特定的核团内，不同的神经元类型表现出独有的基因表达模式和空间分布特征，这与其功能密切相关。王晓群团队之前的工作发现了在哺乳动物下丘脑存在类似于皮层oRG细胞的hmRG细胞，这群细胞是一种新发现的神经干细胞，在下丘脑发育中有着重要的作用（Zhou et al., Nature Communications, 2020），但是对于人下丘脑核团类结构的空间架构及细胞多样性产生的细胞及分子机制仍不是很清楚。

2021年12月7日，北京师范大学吴倩课题组、中科院生物物理研究所王晓群课题组，携手首都医科大学附属安贞医院张军课题组在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为 Deciphering the spatial-temporal transcriptional landscape of human hypothalamus development 的文章。研究团队系统深入的揭示了人类下丘脑在胚胎发育的早期和中期单细胞转录组的时空动态变化、细胞类型特点和不同细胞谱系发育轨迹的时空特征，为深入了解其空间和功能复杂性奠定重要基础。

图1：系统刻画人类下丘脑发育的细胞谱系和基因调控特征

基于前期的工作积累，研究人员利用单细胞测序技术更加系统刻画了人下丘脑发育的细胞和分子空间动态景观，并鉴定细胞亚群和基因表达特征。通过细胞聚类和发育轨迹分析，阐明下丘脑神经干细胞类型的多样性，主要体现在分子表达、空间分布、成熟状态和分化潜能等方面的差异。在该研究中，研究人员揭示了维持细胞命运层级性分化重要调控因子，构建了不同神经干细胞亚型向不同终端细胞（包括多种神经元和胶质细胞）分化过程中的基因调控网络，表明不同细胞类型的命运特征决定发生于发育早期，并受到一系列不同的关键转录因子的组合调控。

图2: 不同神经干细胞亚型的基因调控网络

研究人员进一步的研究揭示了人类下丘脑神经干细胞在神经元发生和神经胶质生成的时序特征，揭示了具有不同分子特征和空间定位的神经元亚型的出现从空间分布上遵循由前侧到后侧 (anterior-posterior)，由外侧到内侧（outside-inside）的发育模式。随着发育进行，神经干细胞逐渐完成从神经元发生到胶质细胞发生的转换，分化成少突胶质细胞群体和星形胶质细胞，并显示出与神经元空间发育的不同步性。此外，该团队鉴定了人类下丘脑不同类型的少突胶质细胞亚类和分子表达特点，表征少突胶质细胞谱系分化具有早、晚两个发育轨迹，不同发育阶段的少突胶质细胞具有较高异质性。通过细胞间互作和差异表达基因富集分析，表明早期形成的少突胶质细胞与神经元细胞之间可能通过 WNT、HIPPO和INTEGRIN等信号通路参与神经元发育的调节。

图3: 下丘脑神经元和胶质细胞亚型发育的时序特征

最后，通过跨物种比较分析，研究人员发现与小鼠相比，人类下丘脑胶质生成发生在妊娠的早期阶段，并显示出独特的转录谱表达特征，这些差异主要聚焦于人类的早期少突胶质细胞。

总之，该研究提供了胚胎发育早期和中期人类下丘脑发育的细胞图谱和基因表达特征，为深入了解其空间和功能复杂性、发育异常引起的疾病机理奠定了重要基础。

北京师范大学吴倩教授、中科院生物物理所王晓群研究员和首都医科大学附属安贞医院张军教授为论文的共同通讯作者。北京师范大学周新副研究员、生物物理所博士后卢玉峰和安贞医院研究生赵方圻为论文共同第一作者。

专家点评

仇子龙（中科院脑科学与智能技术卓越创新中心）

 

下丘脑是中枢神经系统中极其复杂的一个组成部分，具有种类多样的神经元亚型，通过分泌多种神经肽和神经递质，参与机体稳态、能量代谢等重要生命活动的调控。中枢神经系统接受内外环境的刺激，通过下丘脑-垂体-靶向腺体途径来调节机体的生理活动，如摄食行为、温度调节，觉醒，睡眠，生物钟等。下丘脑出现功能异常可导致一系列机体内环境及发育异常疾病，如生物节律紊乱、生长发育异常、糖尿病、肥胖、以及抑郁症、焦虑症等神经性脑部疾病，严重影响人们的生活质量及生命活动，同时给临床诊疗带来很多疑点及难点，使临床有效治疗面临严峻挑战。

 

下丘脑不具备明显的层状结构或紧密排列的组织形态，而是由多种功能性核团构成，空间结构极为复杂。下丘脑的每个核团具有独特的解剖位置及功能特征，其神经元种类具有多样性，在进化中相对保守。尽管我们对下丘脑的结构、功能和细胞种类已有了一定程度的研究，且大部分工作主要集中于啮齿类动物，但是对于人类下丘脑的发育过程仍缺乏了解，尤为重要的是，人类下丘脑神经细胞多样性是如何产生的？异质性核团结构是如何形成的？对这些关键的科学问题的探索对于深入揭示人类下丘脑复杂空间架构机理及发育异常引起的疾病机制奠定了重要基础。

 

来自北京师范大学吴倩课题组和中科院生物物理所王晓群课题组的研究团队，利用单细胞测序技术，系统创建了胚胎发育早期和中期人类下丘脑不同细胞谱系发育的分子图谱。非常重要的是，该研究揭示人类下丘脑发育中的神经干细胞种类的多样化，在分子表达、空间分布、分化潜能等方面表现出差异性，并明确了不同神经干细胞亚型向不同神经细胞分化的关键调控网络。这些研究为深入理解人类下丘脑神经细胞多样性及其形成机制提供了重要依据。

 

这项工作详细阐述了神经发生和胶质生成的时空特点，多种神经元和胶质细胞亚类依次产生，在空间上发育不同步。同时也鉴定了不同神经细胞 （神经元和胶质细胞） 亚类及其独特的分子表达特征、细胞状态、空间位置。更为有趣的是，该研究系统鉴定了少突胶质细胞异质性群体及其谱系发育存在早期、晚期两个发育途径。通过跨物种比较分析表明人类下丘脑胶质细胞形成发生在妊娠的早期阶段，并表现出独特的分子表达特征。这些研究不仅体现出下丘脑构成的保守性，也明确了人类下丘脑发育中的物种差异。这将有助于揭示人类下丘脑发育的细胞分子的动态变化特征，同时也为理解下丘脑发育异常引起的复杂神经疾病机理提供夯实的数据支持。

北京师范大学吴倩教授与王晓群研究员基本上开创了利用单细胞多组学技术解决人脑发育领域，并通过持续攻关，取得了非常系统的进展。为深入理解并解决脑发育以及功能疾病奠定了重要的基础。

专家点评

吴青峰（中科院遗传发育所）

下丘脑是中枢神经系统最为复杂的脑区之一，由不同的下丘脑核团组成，拥有高度异质性的神经元亚群，调控的生理功能包括摄食、饮水、体温、睡眠、情绪和昼夜节律等。由于下丘脑的复杂性，过去的研究主要基于单一神经元群或单一下丘脑核团进行功能性研究，而系统性地研究下丘脑发育和神经元特化是神经发育领域的“鬼见愁”。我们实验室与Tibor Harkany实验室在过去两年里分别使用了单细胞转录组测序揭示了小鼠下丘脑发育的细胞与分子设计规律，但是对人类下丘脑发育的时空分子特征在很大程度上仍是未知的。

这项由吴倩课题组和王晓群课题组等联合开展的研究的在单细胞水平上绘制了人类下丘脑在胚胎发育早期和中期的转录组图谱，识别出关键细胞类型的分子多样性特征和命运调控基因，分别探究了人类下丘脑前体细胞的异质性、前体细胞在分化过程中的命运决定因子、下丘脑神经元生成时空发育模式和弓状核神经元的发育轨迹；而且还揭示了少突胶质细胞在人类下丘脑的关键发育时间窗，并强调了人类和小鼠胶质细胞发生过程的不同之处。这些发现为我们了解人类下丘脑的发生和发育过程开启了一扇大门，也为理解其空间和功能复杂性奠定了重要的基础，为人类下丘脑相关疾病的机制研究提供了重要的线索。这项工作的发表意味着我们国家在下丘脑发育图谱方向处于国际领先地位。 

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.11.009

制版人：十一

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