Self Renew专栏｜关于ADC药物的毒性问题

2月3日，强生宣布与Mersana Therapeutics达成合作协议，共同开发3款新一代ADC药物。因此，笔者重新仔细审视了Mersana的整个技术平台，留意到其中的Dolasynthen。

该技术就是利用高分子linker实现毒素分子偶联数目的更丰富的变化，从而满足不同的靶点和适应症的技术需求。DAR最高可达24。

不过，联想到ADC的最大局限性之一——毒素分子的体内毒性，笔者觉得，DAR的提高搭配毒素分子的毒性的适当降低，倒不失为一个可以探索的改进方向。

ADC药物的毒性主要来源于2个方面，即抗体分子产生的毒性和毒素分子产生的毒性，其中抗体分子产生的毒性随着靶点、适应症等因素的不同有较大差异，而毒素分子产生的毒性主要体现在对快速增殖的健康细胞的损伤，如淋巴细胞的减少、脱发、胃肠道反应等。笔者统计了FDA批准的ADC药物的主要副反应（以说明书为准），总结如下：

另外，在临床阶段，很多ADC药物也是由于血液毒性等化疗类似毒性而终止开发的，如SGN-CD33A等。

Bicycle Therapeutics的“low blood-to-tumor ratio”的实际效果

英国的Bicycle Therapeutics公司以环肽分子的筛选和开发为其核心技术平台，在此基础上，他们探索了多种应用场景，包括多肽-药物偶联物（即PDC），目前已有部分项目进入临床试验阶段。

关于PDC方向的应用，Bicycle强调其优势在于低“blood-to-tumor ratio”：由于PDC药物分子量小，组织穿透性好，因此可以帮助毒素分子迅速富集到肿瘤部位，快速行使杀伤癌细胞的功能；同时，血液中的药物分子被迅速清除，半衰期很短，有利于系统性的毒副作用。这一理论得到了BT8009体内PK试验的验证。基于这一特点，PDC给药的剂量调整可以有一个很大的空间。

另外，正因为PDC摩尔剂量可以有一个很大的调节范围，DAR较低（等于1）的理论缺陷也可以得到弥补。以BT8009和同靶点的ADC药物Enfortumab vedotin的比较为例：BT8009的剂量假设为爬坡剂量之一的13 mg/m2（成人皮肤的表面积设为2 m2），Enfortumab vedotin目前的标准剂量为1.25 mg/kg（假设成人体重为80 kg）；BT8009的分子量约4 kDa，Enfortumab vedotin的分子量约160 kDa。则：

可以看出，BT8009的摩尔剂量是Enfortumab vedotin的10倍，毒素的载量相对足够。

然而，之前公布的初步的临床试验数据并不理想。

同样，BT8009的早期数据显示，虽然未发现1-2级眼毒性和DLT（略好于对标的ADC药物Enfortumab），但出现3级以上血液毒性的患者的比例并不低（>10%）。

因此，公司强调的PDC理念并未得到很好的体现。由于公司的PDC采用的毒素分子都是ADC常用的毒素（MMAE或DM1），毒素分子本身的优化似乎更为重要。

早期的ADC使用的毒素分子都是传统的化疗药物，如阿霉素、丝裂霉素等，因为ADC这一概念的初衷就是“靶向化疗”。但由于抗体分子量较大，合适的ADC剂量窗口内，化疗药物无法达到有效浓度。因此，后期人们才尝试开发毒性更强的小分子作为ADC的payload。但这样一来，新的毒性问题也随之而来，因为毒素分子难免会有非特异性的释放，这其中的原因很多，包括linker的提前断裂、ADC分子被细胞非特异性地内吞（通过pinocytosis等方式）等等。

因此，毒素的毒性是ADC药物开发的核心问题之一。笔者认为，适当减弱毒素的毒性，同时提高DAR值，是优化的趋势之一。Immunomedics的Sacituzumab govitecan使用的毒素分子是SN-38，即伊立替康的活性代谢物，而DAR为7~8，事实上有这种改良趋势，但效果还是不够理想。这一领域的研发人员仍需努力，类似Dolasynthen的技术或许能够实现这一目标。