▎药明康德内容团队报道

3月28日，轩竹生物宣布，该公司3款1类新药相继获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准开展临床试验，分别为：1）KM602，一款CD80 Fc融合蛋白类产品；2）KM501，一款完全敲除岩藻糖的双特异抗体偶联药物；3）XZP-6877，一款DNA-PK抑制剂。

XZP-6877

作用机制：DNA-PK抑制剂

截图来源：CDE官网

XZP-6877是轩竹生物自主研发的选择性DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂。它的作用机制包括：通过电子等排体策略，将位于蛋白口袋外侧的脲环替换为碱性更强的胍，提高分子的极性；将可旋转的环烷烃环化，使两环相垂直，增加分子刚性，降低分子处于最优结构时所需要的能量，利于分子阻断DNA-PK激酶。

据悉，XZP-6877通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB（双链DNA断裂）的修复，从而提高肿瘤细胞对于放化疗的敏感性，增强抗肿瘤的疗效；抑制DNA-PK还可以破坏DNA端粒结构的稳定性，进而抑制肿瘤细胞的增殖生长。两方面的共同作用可以更有效地控制肿瘤。

据轩竹生物新闻稿介绍，XZP-6877可联合化疗、放疗等手段治疗晚期实体瘤的治疗。该产品已完成药代动力学研究和药毒理学评价，显示对DNA-PK的高抑制活性。在三阴乳腺癌模型、小细胞肺癌动物模型和头颈癌模型等多个药效模型上显示出对放疗、化疗治疗的增效作用，具备广谱抗癌潜力。动物药效模型亦显示，该产品可以延长生存时间。此外，XZP-6877具有良好的药代动力学（PK）性质，口服吸收良好，生物利用度高，安全性较好。

KM501

作用机制：HER2双抗偶联药物

截图来源：CDE官网

KM501为靶向HER2两个不同结构域的双特异性抗体偶联药物（ADC），适用于治疗HER2阳性/表达、扩增或突变的局部晚期/转移性实体瘤，包括HER2低表达的相关晚期肿瘤。

据轩竹生物新闻稿介绍，KM501具有创新的作用机制：通过双抗部分超高亲和力的结合肿瘤细胞表面的HER2蛋白结构域II和结构域IV抗原表位，双重阻断HER2同源二聚化及异源二聚化下游信号通路，并提高了药物的选择性，降低脱靶毒性；促进HER2靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少HER2蛋白在细胞膜上的量，抑制肿瘤细胞生长信号，从而达到更好的治疗效果。

此外，KM501利用可切割连接体，药物内吞后释放的毒素分子可从靶细胞扩散到细胞外周，发挥旁观者效应，杀死周围低表达或不表达HER2抗原的肿瘤细胞，实现最大化清除肿瘤细胞的作用。除使用可降解连接物ADC，该产品利用岩藻糖完全敲除技术，显著提高抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）作用，利用天然免疫细胞如NK细胞对药物结合但还未内吞的HER2肿瘤细胞发挥更强的杀伤效应。

研究表明，KM501在细胞内化速度、内化率及体外抑制活性上优于对照药；在HER2高表达和低表达的大多数肿瘤模型上，KM501的肿瘤抑制率较好。

KM602

作用机制：CD80 Fc融合蛋白

截图来源：CDE官网

KM602为轩竹生物开发的一款免疫激动剂药物，通过计算机辅助分子优化设计和海量的动物药效筛选，确定了CD80胞外区IgC domain多位点突变分子实体，通过与IgG1的Fc构成的CD80突变体-Fc融合蛋白，拟定适应症为晚期实体瘤。

据轩竹生物新闻稿介绍，T细胞活化受损被认为是造成PD-1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂药物反应率低的原因之一，而T细胞的活化需要双信号系统的参与：第一刺激信号MHC/TCR信号及第二共刺激信号CD80/CD28信号。研究表明，相对于MHC/TCR信号，PD-1抑制信号更倾向于针对T细胞CD80/CD28共刺激信号，降低T细胞的活性；阻断PD-1信号后，T细胞的复苏仍依赖CD80/CD28信号通路的激活。因此维持CD80/CD28信号通路的活性，是解决免疫耐药和效率低下问题的重要思路。

据悉，KM602作为新型的免疫调节药物，利用CD80-Fc融合蛋白的多效性，从激活CD28共刺激信号通路，参与T淋巴细胞活化；解除PD-L1/PD-1和B7-CTLA-4抑制信号，逆转T淋巴细胞的失能/枯竭状态等多条途径来激活免疫系统，产生更高效、持久的抗肿瘤作用。KM602采用的CD80很接近于内源性蛋白，与CD28结合提供了共刺激信号，对接受了T细胞受体（TCR）信号的T淋巴细胞起到激活作用，而对体内绝大多数的初始T细胞（naive T细胞）并没有激活作用，因此推断KM602在发挥高效抗肿瘤作用的同时，还应具有低免疫原性、低免疫毒性等优点。

体内药效学试验表明，无论是对免疫治疗敏感的肿瘤模型还是对免疫治疗不敏感的肿瘤模型，包括难治或复发的三阴乳腺癌和胰腺癌等，KM602均表现出较好的抗肿瘤作用。治疗后KM602可以明显改善肿瘤免疫微环境，并产生长效的免疫记忆反应，阻止肿瘤的复发。

参考资料：

[1]喜讯连连 | 轩竹生物三款I类创新药接连获批NMPA临床试验. Retrieved Mar 28， 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/khJjSm2VaV1dtTJGD7tw6Q

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