武田伏诺拉生即将获批新适应症，P-CABs加剧国内抑酸药市场竞争

关键词：伏诺拉生；P-CAB；PPIs

近日，武田「富马酸伏诺拉生片」的5.1类进口申请（相关受理号为JXHS2000072/73）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计该药不日将在国内获批新适应症。

原研富马酸伏诺拉生（vonoprazan fumarate，Takecab），又叫富马酸沃诺拉赞，是武田发现的一款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过阻断H+，K+-ATP酶的K+通道，竞争性阻滞K+与该酶的结合，可长时间停留于胃壁细胞，从而快速抑制胃酸的分泌。2015年2月，该药在日本被批准用于治疗酸相关疾病，包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、在使用低剂量阿司匹林或非甾体类抗炎药治疗期间预防胃溃疡或十二指肠溃疡的复发和幽门螺杆菌的根除，2018年7月在韩国上市。据公司财报，Takecab 2019年和2020财年的业绩分别为6.68亿美元和7.94亿美元。

在国内，原研富马酸伏诺拉生于2019年12月被NMPA批准用于治疗治疗反流性食管炎，商品名沃克。据悉，2020年前三季度沃克在国内重点省市公立医院终端的销售额为11万元。2020年底，富马酸伏诺拉生顺利通过医保谈判进入2020年国家医保，预计随着医保放量该药将惠及更多患者。

此外，武田还在国内递交了富马酸伏诺拉生另外两个5.1类注册申请，相关受理号分别为JXHS2000040/41（CDE受理时间为2020/04/23）和JXHS2000072/73（CDE受理时间2020/06/04），具体适应症未知。

据公开资料，富马酸伏诺拉生化合物专利于2026年08月29日到期，工艺专利于2030年02月24日到期。目前，国内已有多家企业开始布局富马酸伏诺拉生仿制药市场，其中新时代药业、海汇药业已先后递交4类仿制药上市申请，正大天晴、中美华东、瑞阳制药、齐鲁制药、扬子江药业等7家企业进行BE试验。

而且，柯菲平医药基于富马酸伏诺拉生的药效基团进行改良式创新，将其结构中游离碱部分与醋酸结合形成醋酸盐，给药途径由原先的口服剂改为注射剂，开发出了醋酸沃诺拉赞注射液。目前该药在国内处于1期临床，主要用于治疗消化性溃疡出血。

抑酸药是酸相关疾病的治疗根本，在促进黏膜愈合及症状改善方面发挥关键作用。从上世纪70年代出现的H2受体拮抗剂（H2RA），到80年代的质子泵抑制剂（PPI），再到2015年上市的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生，抑酸药物经历了三个不同时代。

H2RA作用持续时间短、复发率高、容易产生耐受性，对食物刺激引起的酸分泌控制作用有限，对缓解胃食管反流病（GERD）症状和根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效不佳。PPIs是临床应用最广泛的一类抑酸药，但存在不稳定、半衰期短、受CYP2C19基因多态性影响、服药时间受限制、起效慢等缺点。而P-CAB是一类亲脂性弱碱，抑酸起效更快、作用持久，且不易产生夜间酸突破现象。

目前，全球已经批准3款P-CABs，如武田的伏诺拉生、Yuhan的瑞伐拉赞（Revaprazan）和CJ Healthcare的替戈拉生（Tegoprazan，特戈拉赞）。其中瑞伐拉赞是全球批准的首款P-CAB，由韩国柳韩（Yuhan）公司开发，2007年在韩国被批准用于治疗十二指肠溃疡和胃炎，后来GSK获得该药在韩国和朝鲜之外的世界范围的开发和市场化许可。不过瑞伐拉赞首过效应明显、水溶性差、口服生物利用度低，酸抑制作用并不优于常规PPIs。特戈拉赞最初由辉瑞研发，2008年授权给raqualiapharma（从辉瑞脱离）合作开发，2014年raqualiapharma又将该药授权给CJ Healthcare，2018年7月该药在韩国被批准用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎。这三款P-CABs中，伏诺拉生市场表现最好。不过临床研究显示特戈拉赞疗效不劣于艾司奥美拉唑，且耐受性更好，目前销售正处于快速放量中。

然而，在国内仅伏诺拉生一款P-CAB获批。不过我国药企也在积极布局P-CABs市场，其中扬子江药业于今年3月从韩国生物制药公司Daewoong Pharmaceutical（大熊制药）引进Fexuprazan（非苏拉赞）、罗欣药业先后于2015年10月和2021年6月从韩国 HK inno.N Corporation(原 CJHealthCare Corporation 公司)引进替戈拉生片剂和注射液、生诺医药从Cinclus Pharma引进X842，其中非苏拉赞在国内处于1期临床，替戈拉生片剂于今年1月在国内报产，相关受理号为CXHS2000047，X842在国内处于3期临床。

此外，我国柯菲平医药自主研发一款新一代P-CAB——盐酸柯诺拉赞（研发代号H008）。该药主要用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和幽门螺旋杆菌感染，目前处于3期临床。临床前及临床研究显示，H008相比PPI、H2受体拮抗剂有显著的替代优势，在同类P-CAB药物中也显示更优秀的药效、药代和安全性特点，可能是近30年来最好的P-CAB。

PPIs是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。据悉，2019年我国公立医疗机构终端PPI注射剂市场规模已达到400亿元，其中艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和艾普拉唑等占据大部分市场份额，而且艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑因为用量大、金额高，是集采的重点品种，目前已分别被纳入国家和地方集采。而P-CABs凭借自身优势，以及未来同类新品的获批，有望对PPIs构成威胁，并逐渐抢占其市场份额。