PDC：偶联多肽攻击实体瘤，国内有4家研发 | 研究院

近日，Oncopeptides公司开发的多肽偶联药物（peptide drug conjugate，PDC）melflufen在美国获批上市，引发了一波PDC的关注热潮。

化疗是癌症的重要治疗手段之一。但是化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞无特异识别功能，会导致严重的全身系统性毒性。因此，科学家们开发一类偶联药物，即将能特异性识别肿瘤靶点的配体，例如抗体作为“弹头”，与化疗药物偶联结合，精准递送至疾病部位，减少对健康组织的毒性损伤。

偶联药物中，抗体偶联药物（ADC）是近年来的研究热门，全球已有11款ADC批准上市。此外，还开发出一系列偶联药物衍生品，例如多肽偶联药物（PDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体免疫刺激偶联物（ISAC)、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。

据不完全统计，国内已有四家公司投身PDC药物的研发中，其中盛诺基医药开发的SNG1005已经进展到了III期临床。

目前国内市场ADC研发扎堆，PDC却鲜有公司投入研发。或许投身多肽偶联药物（PDC）的研发，对企业来说能够实现弯道超车的机会。

简单来说，PDC就是多肽药和化疗药的组合疗法，结合了多肽药的选择性、和化疗药的杀伤性。作用机制与抗体偶联药物（ADC）类似，但与ADC相比有独特的优势。

凭借分子量小、肿瘤穿透性强等特点，PDC更容易在实体瘤中发挥作用。相比较而言，ADC由于抗体的分子量较大，限制了穿透实体肿瘤的能力。近年来ADC获批的适应症大多是针对血液恶性肿瘤，实体瘤中较多的只有乳腺癌。

不仅如此，PDC的细胞毒性药物选择面更广泛。由于较强的肿瘤组织渗透性，PDC药物能够在靶标处累积达到高浓度，从而高效地杀伤肿瘤细胞。因此PDC可以选择阿霉素、紫杉醇等毒性相对较低且普遍应用于临床的化疗药物，作为PDC的毒性弹头，载药量也更高。

而ADC虽可以利用抗体的精准靶向，将“有毒弹头”选择性递送至癌细胞。但受抗体大分子的限制，在肿瘤组织的渗透率极低，只能选择高毒性的化疗药物，例如赫赛莱的化疗药物DM1、维布妥昔单抗的细胞毒剂单甲基阿司他丁E（MMAE），才能保证在低剂量下的肿瘤杀伤效果。

此外，PDC药物的设计与生产上更为简单，成本也较低。然而小分子量的PDC也给药物设计带来一定难度。

首先是稳定性较差。PDC的分子量远小于肾小球的过滤阈值（60 kDa），导致容易被肾脏快速清除，使细胞毒素无法在药理部位达到有效积累。因此，需要对PDC进行进一步的蛋白质工程技术改造或化学修饰，提高PDC在人体内的稳定、延长半衰期。

同时与单抗相比，多肽的组织特异性以及肿瘤靶向性稍有逊色，给靶向肽的筛选增加不小难度。可见，研发出具有靶向功能的穿透肽技术，提高靶向肽的细胞穿透能力和稳定性是PDC 目前亟需解决的主要问题。

目前PDC领域尚处于开发的洼地，国内研究公司并不多见。全球也仅有2款PDC药物上市，分别是2018年获批的Lutathera，以及近期获得FDA加速批准的melflufen，由Oncopeptipes公司开发。

Lutathera由诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A开发上市，是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物。

Melflufen的加速获批是得益于一项关键II期HORIZON的临床结果。试验纳入157例患者与地塞米松联用，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），总缓解率达到23.7％，中位缓解持续时间为4.2个月。

Oncopeptipes公司还在进一步开展治疗MM的III期临床试验，以补充更多的临床数据。除了多发性骨髓瘤外，Oncopeptipes还在探索melflufen的更多治疗可能性，例如用于淀粉样变性病的治疗。

此外，Oncopeptipes公司还在开发第二款PDC产品OPD5，已经获得了FDA的临床批准。

Bicycle Therapeutics公司有三款PDC在研产品，分别是BT1718、BT5528 和BT8009，均处在临床I/II期开发阶段。

Bicycle Therapeutics三款在研PDC药物

提高多肽稳定性的方法之一是环化技术。如Bicycle公司名称一样，该公司将PDC药物中的多肽设计成Bicycle，以稳定的双环肽分子结构与靶蛋白结合，达到与抗体类似的高亲和力和靶向选择性。

而Cybrexa公司的CBX-12，是依托alphalex™技术平台开发而来。该技术由pHLIP®肽、连接子和小分子抗癌剂组成，其中pHLIP®肽最早由耶鲁大学和罗德岛大学开发，并独家授权给pHLIP，后Cybrexa与pHLIP形成合作伙伴关系，拥有pHLIP®肽的全球独家开发和商业化权利。

目前CBX-12已经获得了FDA的IND批准，预计将在2021年4月启动治疗晚期实体瘤的临床试验。

其他的PDC产品，例如已进展到临床II期的AEZS-108和EP-100，从其公司官网信息中，未见公布进一步的开发进展。

目前Angiochem已完成了II期临床，结果显示，SNG1005在治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中，都显示出积极的临床治疗效果。其中在对乳腺癌脑转移患者颅内和颅外的治疗中，SNG1005的临床获益率分别达到了77%和86%。

其他布局PDC产品的公司都是初创公司。其中同宜医药凭借核心技术平台BESTTM，开发出一系列抗肿瘤偶联药物（XDC）。其中以双靶向-配体偶联体CBP-1008进展最快，目前正在进行Ia期临床试验。

同宜医药产品管线 来源|同宜医药官微

泰尔康生物和主流生物的PDC产品还都在临床前。泰尔康生物主要开发以GPCRs为靶点的PDC类药物，目前正在寻求天使轮融资，用以支持Tye-1001和Tye-1002两款产品的临床开发。

主流生物医药公司也率先布局了PDC赛道，开发靶向CXCR4的多肽偶联药物。公司总裁李风翔在2020 Think Big生物医药创新项目路演活动上介绍，主打产品MB1707有望在今年启动中美临床试验，另一款产品MB010主要拓展和PD-1/ PD-L1联合用药的治疗方案。