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背景摘要：近年来，中国制药行业经历了数次大的变革，从7.22惨案开始，到轰轰烈烈的一致性评价，再到国家集采，整个行业大洗牌，以前那种找个中介买个批文，有生产场地，躺着也能赚钱的时代一去不复返，仿制药行业进入低利润时代。行业内于是从重销售，到研发与销售“两手抓”，对新药研发的日益重视，而药物研发的灵活性，与仿制药的传统管理模式大相径庭，因此研发数据记录质量体系的合规性与灵活性间的矛盾，成了摆在老牌仿制药企业QA面前的难题。
然而新药研发质量体系不像GMP或者GCP那样有明确的法规指南可以遵从，药品生产需要始终稳定如一的生产出既定质量水平的产品，新药研发存在较大的不确定性和灵活性，药品上市的利益驱动造成了研发项目都具有较高的时间要求，因此，研发效率、研发质量、研发合规性、研发探索性和灵活性往往成为矛盾体和对立面，如何找一个平衡点是需要研发质量从业者思考的，往往在每个项目的实际运作中都能碰到各种各样的挑战。本文从质量体系设计到电子实验记录本的实施，系统地阐释了笔者在京新药业研发部门的质量管理实践。
张盛安
京新药业法规部负责人
浙江京新药业研发楼
路在何方？
随着国内大的药企（包括一些好的CRO公司）的研发体系也日益发展完善，“走的人多了，也便成了路”。因此，目前在新药研发体系质量管理也有大致的“脉路”可以寻，也并非两眼一抹黑，但细节处每个企业也是不完全相同的。笔者认为从事研发质量设计和管理的人员需要对GxP有较深刻的认识，并对研发有足够的了解，在掌握原则及背后的逻辑后才能进行“量体裁衣”。以下是笔者对研发质量体系建设的一些浅薄的认知和建议，供其他同仁参考。
体系设计策略
正因为新药研发的灵活性，研发质量体系设计应避免刻板，比如，在GMP中也提及随着生产工序越靠近成品，要求也越严格，研发也同样是如此，在越靠近工艺验证&注册批次生产，合规性要求也就越高，我们可以把研发整个过程分若干个阶段(phase1, phase2, ……)，并在每个阶段采用不同的管控等级，管控等级随研发的阶段从前往后逐渐加严，这些都可以在SOP中进行规定。在日常面对问题时可以根据处于什么阶段来判断采取哪些应对措施
组织搭建策略
药品生产企业的质量部门基础岗位包括QA、QC、RA等，当然不同的企业会分开。新药研发单位或者企业的研发部门就像一个个生产车间，只不过所生产的产品是生产批文，对于这么特殊的“产品”，质量部门往往不能仅仅从质量这个职能角度去设置岗位，除了保障研发质量体系的正常运行外，也需要对“产品生产”的过程中进行质量管理，因此有必要像生产企业设置产品QA一样，设置项目QA，对研发项目的运行过程中进行质量管理。体系QA以体系职能为关注点，如文件记录QA，项目QA以项目为关注点，参与项目过程中的管理，提供法规指导，并监管项目运行的质量，以确保满足既定要求。
内部检查
一个药品的研发过程动辄以年计算，周期较长，产生的记录、实验数据浩如烟海，要想所有的实验和数据都被QA检查，需要配多少资源？如果资源多了，投入大了，又能真正100%保障所有数据和资料都正确、一致么？怎样用合理的资源投入最大限度的保障合规性？我们可以使用GMP常用的工具：风险管理和分级管理，同样的可以将研发的产出资料、报告、记录分级，分为关键和非关键或者按照前述3个阶段分成不同等级，对不同阶段、等级采用不同的检查强度，比如可分为3个阶段可按照30%、60%、100%的检查强度进行抽查。检查不能照搬GMP中内审，建议多从几个角度进行检查（笔者称之为“动静结合+线面结合”），一、体系角度（面），可采用“动静结合”，静：对日常完成的实验记录、报告进行检查，动：不定期的对不同的部门现场和执行情况进行检查。二、项目角度（线），在项目关键节点、里程碑进行检查，比如申报前检查，发补前检查，核查前检查等结合起来进行内部检查，多种检查方式能够弥补在日常检查不足的潜在风险。
浙江京新药业的合规部
人员资质
如果说内部检查是“事后检查，事中控制”，那么人员资质就是“事先预防”，对于研发人员（需要掌握实验技能）在正式进入岗位前，需要对其资质进行确认，资质确认有许多，包括企业制度了解、岗位技能资质、合规意识……的资质。通常，我们需要关注和管控的是其岗位技能和合规意识。经过资质确认可以满足岗位技能需求和具备合规知识的需求后才上岗，由QA进行上岗证的签发和“放行”，资质确认可以以考试的形式，如笔试、实操等。事先控制的好处是把工作做在早期，尽可能少的在后期来“救火”。类似的早期管控措施除了人员资质其实也同样可以推广到对照品，参比制剂，仪器等，都确认“资质”合规了再“放行”使用。
浙江京新药业实验室
检测异常
研发众多的数据都是由分析检测得到，因此检查、核查的对象主要是分析检测的实验记录、图谱、报告。从2018年CFDI(国家局审核查验中心)的报告看，数据的真实性合规性已经不再是核查发现的主要问题，而数据的检测异常、复测、挑数据成为主要问题之一。在新药研发领域，很难有真正意义的检测结果的OOS（不合格），大多数情况应归结为检测结果的异常，对于检测异常，不适合在研发全阶段采用，在方法验证前的阶段，可以仅仅在实验记录本上记录和说明，根据实际情况判断对数据是否影响即可，如果需要更多的调查，需要进行说明；在方法验证及之后的阶段，应参考GMP进行检测异常的调查。方法学验证阶段的检测异常首先应考虑是不是前期开发的不充分或者是样品本身性质的特殊性造成，当然也不能排除实验室人员、设备等方面的问题，在实际管理过程中，需要尽可能的先进行区分和定性。对于工艺验证及稳定性的检测异常就要完全参考GMP的要求进行。
记录和数据管理
研发阶段的合规性检查最多的还是对于记录和数据，从大的要求方面看，研发的记录合规性和GMP要求的合规性并没有本质意义上的不同，都需要符合数据完整性的要求，比如业内普遍提到的符合“ALOCA”的原则，记录应真实、完整、一致，具有可追溯性。然而研发的记录在细节上却与GMP有着本质的不同，GMP的记录大多按照批来进行填写，因此在GMP中提到更多的关键词是批记录、批生产记录、批检验记录。而研发记录和实验的研究目的相呼应，批号仅仅起到一个追溯的作用。GMP的记录大多固定，死板，防止出错，研发记录要求灵活，自由撰写，从这个意义上说，如果合规性要求与GMP保持同一水平，研发的记录更加难写，对研发人员更具有挑战。业内大多的实验记录采用了印刷的空白记录本来进行记录，每本编号，每页页码流水号控制等，并对实验记录的撰写建立模板，防止新人填写记录内容缺失。
电子记录
前文提到从2018年CFDI(国家局审核查验中心)的报告看，数据的真实性合规性已经不再是核查发现的主要问题，而研发每个项目的数据、记录之多，研发周期较长，在数据的整个生命周期的管理中，数据在产生、存贮、整理、备份、调用和查看、再处理（可能），归档等各环节按照一定规则有序的进行将带来调整，就笔者从业多年经验看，研发记录数据更具有挑战性的是数据的整理、追溯，往往在将来的某个时间去调用和查看现在的记录成为一个头疼的事情，特别是纸质记录。多数制药企业没有对研发机构的文件和实验记录进行系统的管理, 尤其是药学研究前期的实验记录, 没有固定的格式, 科研人员对实验数据的记录比较随意, 对原始记录没有进行专人报存, 研究初期图谱、报告等电子数据没有备份, 导致实验记录丢失、数据无法追溯, 实验数据和申报注册资料的真实性、完整性和逻辑性难以统一和控制, 研究成果缺乏足够的信息调研数据支持, 也加大了企业关键研发技术泄密的风险。近年来电子实验记录本（ELN）得到极大的青睐。ELN用户可以迅速整理和提交电子记录。食品药品监督管理局不再需要翻阅数千页文件，而是直接搜索，加速了审评效率，加速药物快速上市，有助于提前占领市场。业内也或多或少有些企业已经或即将使用ELN，笔者也考察过多家ELN服务公司，最终与上海鹰谷信息科技有限公司达成合作，该公司系中国首家研发上市国际水平电子实验记录本的公司，技术原创,市场占有率中国第一，历经7年打磨，海外也有客户，有CSV合规成功案例，其愿景“不让一半人重复另一半人的失败，让研发有历史，更有未来”正中要害，牢牢抓住了“数据丢失、不易重复利用、变化快”的重点，说明这家公司真正懂研发人员。京新药业确定使用电子记录替代纸质记录的原因，是ELN具备强大的搜索功能，远程使用，易辨识，结构化自动统计分析，可分享，可关联，自动产生审计追踪等优秀的功能，具备了纸质记录无法赶超的优点，特别是电子记录“诚实”的记录实验填写时间这一合规性特质让纸质记录 “黯然失色”。
电子实验记录本 InELN
制药企业应借鉴国外先进的新药研发相关法规、技术指南等质量管理理念和细则, 结合新药研发的项目管理模式, 基于新药研发工作的灵活性、创新性等特点, 结合不同阶段研发活动实际情况和目标要求, 建立完善的质量管理体系。笔者以为，随着行业的发展和法规的支持，比如2020年12月1日《药品记录与数据管理规范（试行）》正式实行，将会逐渐推动业内记录、数据的电子化，想想是不是eCTD也不远矣？！
“共勉”
体系涉及的内容较多，不足以一一道来，当然对于研发质量体系的执行过程中，除了按照SOP执行外，其实过程中经常会碰到文件没有规定的内容，这时候需要作充分的思考，对风险/影响/资源进行充分的评估，并制订可行的措施，这时候需要较为频繁的更新文件，或者一开始就把文件写的留有余地。
研发质量管理是比较复杂的一个系统的工程，任何一个体系制度的落地都离不开上级的支持和横向部门的配合，再加上预见性的顶层设计。其实，这些并非能够通过个人努力能够全部令人满意的达到，这其中企业文化影响深远，所以如果改变不了大环境，就改变小环境，在部门内做到“有特色”，并能够以此为平台展现设计者解决问题的智慧，终能实现个人价值与企业价值的共赢。
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