​Nat Commun | 新研究指出遗传基因可以指导抗病毒治疗的个性化用药

巨细胞病毒（cytomegalovirus）和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus）是感染性很高的常见病毒， 能引起很多疾病，包括单核细胞增多症，脑膜炎，甚至和部分肿瘤的发生有关。治疗这两类病毒感染的最有效药物是更昔洛韦（ganciclovir）和阿昔洛韦（acyclovir），但是病人疗效个体差异很大。

近日在Nature Communications报道一项由美国圣裘德儿童研究医院联合瑞典和日本科学家的合作研究，题为：NUDT15 polymorphism influences the metabolism and therapeutic effects of acyclovir and ganciclovir，揭示核苷酸磷酸酶NUDT15在抗病毒治疗中的重要作用。此篇研究显示NUDT15酶直接影响更昔洛韦和阿昔洛韦在体内的代谢，进而不同NUDT15活力与病人的抗病毒治疗效果显著相关，为临床的个体化治疗提供了理论依据。

该研究的通讯作者，是来自美国圣裘德儿童研究医院的Jun J. Yang教授，其实验室长期致力药物基因组学研究，尤其是核酸类似物药物的反应机制。在2015年和2016年，该实验室发现了NUDT15基因的单核苷酸多态性与6-巯基嘌呤 （6-MP）药物毒性之间的关联，并阐明了其背后的分子机制。现在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中，NUDT15基因的单核苷酸多态性已经用于指导患者的6-MP个体化治疗，优化药物剂量，大幅度的降低了这个药都毒副作用。这个研究团队并未止步于此，一直在寻找NUDT15新的药物底物，此篇关于抗体病毒药物的新发现，正是该团队多年不断潜心研究的见证。

核酸类似物 （比如巯基嘌呤和阿昔洛韦）是一类很有效的抗肿瘤和抗病毒药物。到目前为止，共有41种核酸类似物被美国食物药品管理局（FDA）批准用于治疗癌症和病毒感染，其中的12个药物需要在体内进行磷酸化之后才能够被活化。经过酶动力学检测，NUDT15对而在常用抗病毒药物更昔洛韦和阿昔洛韦显示出了很强的磷酸酶活性。为了进一步证实这个发现，来自瑞典斯德哥尔摩大学的合作者分析了NUDT15结合阿昔洛韦的蛋白晶体结构。NUDT15基因的一个突变p. R139C引起的这个酶的失活，从而使有这个突变的病人对这类药物异常敏感，而且导致NUDT15活力下降的突变多发生于亚洲人群。通过和东京大学科学家的合作，这个团队分析了骨髓移植病人的遗传数据，发现NUDT15活力的下降能够使病人体内积累更多的活性药物，因此具有更好的抗病毒感染效果。此项研究为病毒感染的精准治疗提供重要的依据，将来这种量体裁衣的用药有希望让患者获得最大的疗效同时经受最低的副作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24509-7.pdf