研发 | 难治性高血压新疗法盘点，多项相关研究亮相AHA 2022年会

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11月7日，强生旗下杨森与Idorsiala联合宣布aprocitentan治疗难治性高血压的III期临床试验PRECISION取得积极结果：aprocitentan联合标准抗高血压疗法，可以显著降低患者的血压，维持时间长达48周。

aprocitentan是一种创新口服双重内皮素（ET）受体拮抗剂，可有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，它是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）。2017年12月，强生旗下杨森与Idorsia达成合作协议，共同开发和推广aprocitentan及其衍生化合物。据协议，杨森将向Idorsia支付2.3亿美元的一次性里程碑付款。

高血压是常见的慢性疾病之一，是心脑血管疾病的首位致病因素，大约影响全球13亿人。近年来，高血压治疗取得了巨大进展，高血压的控制率显著提高，但仍有一部分患者在接受了包括利尿剂在内至少3种药物（包括1种利尿剂）治疗后血压仍不能达标（持续≥140/90 mm Hg），这类高血压被称为难治性高血压。研究发现，高盐敏感性、血浆肾素活性降低和交感神经系统过度活动与难治性高血压的发生密切相关，且多发于黑人、老年及肥胖患者中。

对于难治性高血压，目前推荐的治疗原则为：经过充分病因或诱因评估后，针对病因和诱因，在生活方式改良和心理干预基础上进行合理的三联或四联降压药物治疗，剂量充分，服药规律，长期维持，使多数患者的血压能明显下降至达标水平，争取减轻或逆转靶器官损伤，从而显著降低心血管事件。

除了aprocitentan，目前全球还有几款针对难治性高血压的新药，如Firibastat（III期临床）、Baxdrostat（II期临床）、Zilebesiran（II期临床）、IONIS-AGT-LRX（II期临床）和Ocedurenone（III期临床）。

►Firibastat（QGC001）是一种新型氨基肽酶-A抑制剂，能够通过递送EC 33产物抑制血管紧张素Ⅱ向血管紧张素Ⅲ的转化过程。此外，Firibastat还可减少抗利尿激素的释放和交感神经活性，从而降低血压。临床前资料显示Firibastat可能对盐敏感性难治性高血压患者尤其有效。然而，AHA 2022年会上公布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究FRESH结果显示：该药未能证明在降低顽固性高血压患者的无人看管的自动诊室收缩压方面的有效性。具体数据为：16周后，Firibastat组患者收缩压较基线下降分别为7.82 mmHg，而安慰剂组为7.85 mmHg，无显著统计学差异，未达到研究主要终点。次要终点方面，无论是无人看管的自动诊室血压（AOBP）或动态血压监测 (ABPM)，安慰剂组与Firibastat组结果均较基线时有所降低。

►Baxdrostat是一种每日口服一次的小分子醛固酮合酶抑制剂，能够高选择性抑制醛固酮合成酶，而不是阻断盐皮质激素受体。临床前和I期研究表明：与皮质醇合成酶相比，Baxdrostat对醛固酮合成酶具有非常高的选择性（100:1）。AHA 2022年会上公布的Baxdrostat治疗难治性高血压的多中心、随机、安慰剂对照2期临床试验BrigHTN结果显示， baxdrostat显示出剂量依赖性，2 mg baxdrostat可显著降低难治性高血压患者的收缩压和舒张压，并表现出良好的安全性和耐受性。具体数据为：Baxdrostat显示出剂量依赖性，在2 mg剂量下收缩压和舒张压分别降低11.0和5.2 mm Hg，1 mg剂量下收缩压降低8.1 mm Hg。此外，Baxdrostat使血清和尿液醛固酮水平降低50%，产生血浆肾素活性增加多达3倍，且不降低血清皮质醇水平。这表明，Baxdrostat有潜力治疗与醛固酮过量相关的疾病，包括高血压和原发性醛固酮增多症。

►Zilebesiran（ALN-AGT）是一种靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾 脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。2021年欧洲高血压学会（ESH）和国际高血压学会（ISH）上公布的I期临床研究结果显示，ALN-AGT治疗与AGT的剂量依赖性敲除、血压（BP）的降低相关，其持久性支持每季度一次或每半年一次的给药方案，并且被发现安全且耐受性良好。

►IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中的AGT蛋白的合成，从而降低AGT水平。已公布的该药治疗难治性高血压的2期临床研究结果显示：IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

►Ocedurenone（KBP-5074）是KBP Biosciences自主研发的新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已进入III期临床，适应症为以中晚期慢性肾 脏病合并未控制高血压。早期研究表明，Ocedurenone选择性地结合重组人 MR，其亲和力远高于糖皮质激素、孕酮和雄激素受体。而且，该药物能够有效阻断醛固酮与 MR 结合，从而防止其下游的负面心肾效应，即靶器官炎症和纤维化。同时，Ocedurenone将避免与糖皮质激素、孕酮和雄激素受体结合导致的副作用。II期临床研究BLOCK-CKD结果显示：Ocedurenone针对于中重度慢性肾 脏病合并未控制高血压患者，具有显著临床意义的降压疗效，且该两种剂量组均未出现严重高钾血症和急性肾损伤。

此外，肾神经消融术（RDN）、颈动脉窦刺激仪（BAT）、髂动脉静脉吻合术等器械治疗也给难治性高血压的治疗带来了新希望，尤其是RDN。AHA 2022年会上公布的SPYRAL HTN-ON MED扩展队列6个月研究结果显示：有效性终点方面，6个月时，RDN组动态血压监测的收缩压和舒张压降低更多；在诊室收缩压和舒张压方面，RDN组降低显著。