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▎药明康德内容团队编辑
日前，药明康德内容团队开启2022年生物医药十大突破投票。近800名读者参与了投票，选出他们心中的年度生物医药突破。药明康德内容团队根据读者的投票结果和编辑内部讨论，评出了2022年度生物医药领域年度突破。下面这些重要突破展现了前沿科学在转化为造福患者的创新疗法方面的飞速进展（按读者投票数排序）。
图片来源：123RF
1. 人工智能设计全新分子屡获突破
2021年是人工智能在预测蛋白三维结构上屡获突破的一年，而2022年则是人工智能在预测蛋白结构的基础上，设计全新分子屡获突破的一年。2021年，在AlphaFold精准解析蛋白质三维结构之后，许多新药研发人员兴奋地表示，这一突破将加速新药开发。因为，想要靶向与疾病相关的蛋白，知道蛋白的精准结构是设计靶向药物的重要一环，而人工智能的进展让获得这些结构的速度从数年变为数月，乃至数日！
然而，候选药物与靶点蛋白之间的结合需要考虑到配体/靶点复合体的相互作用和动态结合，AI能够攻克这一难关么？AI在今年药物设计方面的一系列突破交出了一份令人满意的答卷。今年3月，华盛顿大学David Baker教授团队在《自然》杂志发文，利用预测蛋白结构的算法，研究团队只需要知道靶点蛋白的结构信息，就能发现与它们高亲和力结合的迷你蛋白。8月，该团队在《细胞》上发表的论文描述了设计出穿过细胞膜的大环多肽分子，开辟了设计全新口服药物的新途径。11月底，Baker教授课题组和Generate Biomedicines公司同时发表研究结果，推出了基于新算法的AI平台，具有按照研究人员的要求，定制具有特定特征的全新蛋白结构的能力。
图片来源：123RF
长久以来，新药开发的过程是从上百万甚至上亿个候选分子中进行筛选试错的过程，耗时耗力。而AI技术的发展提供了新药开发一种完全不同的可能，通过学习蛋白相互作用的机理，“一步到位”直接设计出符合标准的候选药物。站在蛋白设计前沿的Baker教授对AI进展的速度也惊叹不已，他表示，在AI赋能药物开发领域，我们正在处于一个革命性突破不断出现的时代！
2. 功能性治愈乙肝再进一步
乙肝在全球影响了将近3亿人的生活！即便经过了治疗，慢性乙肝还是可能会进一步恶化，发展成肝硬化，甚至是肝癌等疾病。“功能性治愈”是乙肝治疗的一大重点方向。这指的是虽然我们无法彻底将病毒清除出人体外，但通过治疗，可以将其限制在非常低的水平，低到在血液中都无法被检测出的地步。在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而无需继续接受药物的治疗。
图片来源：123RF
今年，多款在研疗法在临床试验中展现出功能性治愈的潜力。6月，GSK和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸疗法（ASO）bepirovirsen在临床试验中达到长期清除患者乙肝表面抗原（HBsAg）和清除乙肝病毒DNA的结果。11月，Vir Biotechnology和Alnylam联合开发的RNAi疗法VIR-2218与干扰素联用也达到了同样的效果。GSK公司则宣布，接受bepirovirsen的患者，大约10%在停止治疗后24周时，体内仍然检测不到HBsAg和乙肝病毒DNA。值得一提的是，这些患者中大约一半能够产生抗乙肝蛋白抗体，显示患者的免疫系统被激活，带来了依靠自身的免疫力就能控制病情的希望。
3. 基因疗法上市步伐大幅度加快
基因疗法具有通过一次治疗，让患者终身受益的希望，然而作为新的治疗模式，它的研发道路上也经历过因为患者死亡而带来的“严冬”。近年来，随着基因疗法技术的日渐成熟，疗法获批速度明显加快。今年已经有6款基因疗法首次获得美国或者欧盟监管机构的批准上市（详情请见下表）。
美国FDA预计到2025年其批准的细胞和基因疗法可达每年10-20个，FDA局长Robert Califf博士近日表示，为了应对细胞和基因疗法监管申请的大幅度增长，未来5年，FDA将大幅度扩展对细胞和基因疗法的监管人员配置。
4. 单碱基编辑技术步入临床开发阶段
单碱基编辑技术无需切断DNA双链，就能够重写DNA序列中的一个字母，与基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术相比，它理论上可能带来更高的安全性。碱基编辑技术先驱刘如谦博士曾经在药明康德全球论坛上表示，世界上有数百种疾病，要治疗它们，只需要把基因恢复到野生型的状态，而单碱基基因编辑开启了精准基因编辑的大门。
图片来源：123RF
今年是单碱基编辑疗法开发具有里程碑意义的一年，Verve Therapeutics公司的单碱基编辑疗法在今年7月完成首例患者给药，成为首个进入临床开发阶段的体内碱基编辑疗法。Beam Therapeutics公司利用单碱基编辑制造的CAR-T疗法也获FDA许可进行临床试验。而英国大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的利用单碱基编辑制造的CAR-T疗法已经在1期临床试验中让一位患有难治性T细胞白血病的女孩获得完全缓解，并且已经6个月无癌。这些突破离单碱基编辑技术的首篇科学论文发表只有6年时间，显示了前沿科技的迅速转化速度。
5. 阿尔茨海默病抗体疗法3期临床试验显著延缓认知衰退
阿尔茨海默病是世界上老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白假说是过去几十年里研究最多的解释阿尔茨海默病机制的假说。然而，靶点淀粉样蛋白的疗法在临床试验中却没有表现出明显的效果。
今年，卫材和渤健联合开发的靶向淀粉样蛋白的抗体疗法lecanemab疗法在3期临床试验中获得积极结果。不但延缓了评估患者认知和日常功能的综合评分CDR-SB的增加速度，而且在评估认知水平下降的ADAS-Cog14和评估患者日常生活能力（比如穿衣、清洁、购物）的ADCS MCI-ADL评分方面也延缓疾病进展。阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association）称之为针对阿尔茨海默病背后机理的临床试验中获得的最为鼓舞人心的结果之一。
图片来源：123RF
Lecanemab目前正在接受美国FDA的审评，有望在2023年年初获得FDA的加速批准，为阿尔茨海默病患者带来新的治疗选择。虽然lecanemab的积极结果不代表所有靶向淀粉样蛋白的疗法都会成功，但是业界专家表示，通过生物标志物对阿尔茨海默病患者，招募一致性更高的患者群体进行临床试验，以及开发针对生物标志物的靶向疗法这一系列策略，让临床试验带来在研疗法是否有效的证据。
阿尔茨海默病药物发现基金会创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit教授曾经在药明康德全球论坛上表示，在2020年，我们终于可以说，我们知道如何真正进行严格、充分、可靠的临床试验。
本次投票结果进入10大突破的其它进展包括：
将科学突破转化为造福患者的创新疗法，是生物医药领域的科学家和研发人员不懈的追求。2022年上榜的10大突破中，不但有多款造福患者的创新疗法，也展现了前沿科技转化速度的不断加快。期待这些突破进一步变革新药开发，为更多患者带来更安全有效的疗法。
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