从结构特性到临床研究，梁莉教授谈信迪利单抗新适应证获批，联合吉西他滨+铂类（GP）化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC或为临床新选择

               

梁莉

主任医师 肿瘤博士

北京大学第三医院  肿瘤化疗与放射病科 主任医师

中国抗癌协会转移专委会委员

中华放射医学与防护学分会常委

中国核学会核应急医学分会副理事长

中国医药教育协会肿瘤免疫专委会常委

北京肿瘤防治研究会免疫分委会主委

北京肿瘤学会肺癌专委会副主委

北京预防医学会放射防护专业委员会副主委

《中华放射医学与防护学杂志》编委

《国际放射医学核医学杂志》编委

梁莉教授：T细胞在肿瘤的免疫逃逸和免疫攻击上起到非常重要的作用。T细胞上有刺激因子，也有抑制因子，其中，PD-1是非常重要的抑制因子。T细胞进入到肿瘤的过程中，肿瘤细胞上带有PD-L1，肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1相结合之后，T细胞就失去了识别肿瘤的能力和对肿瘤的杀伤作用，T细胞因此失活。为了抑制这样的作用，PD-1抑制剂被研发和问世，阻断T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1相结合，使T细胞恢复活性。

从结构上来讲，PD-1抑制剂通常采用IgG4免疫球蛋白。之所以采用IgG4，是由于IgG4的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应较低，对T细胞本身的效应也较低。免疫球蛋白可分为可变区和恒定区，每一个可变区还有3个可变环，是互补决定区域（CDR）。CDR区域是参与抗原和抗体结合的区域，在所有PD-1抑制剂中，CDR都是有不同的，所以每个PD-1抑制剂都是不同的药物。

信迪利单抗也对CDR做了很好的修饰，从而具有更好的亲和能力和更低的解离速度。临床前研究显示，信迪利单抗与抗原结合的能力是纳武利尤单抗的43倍，是帕博利珠单抗的24倍；解离速度是纳武利尤单抗的1/18，同时也是帕博利珠单抗的1/91。因此，这样的特征使信迪利单抗在体外研究中表现出更多的效应。进一步从动物研究来看，信迪利单抗的受体占有率达到95%，使它在T细胞上更难解离，效应更持久。在临床研究中，我们也看到信迪利单抗与肿瘤细胞有更高的亲和力、更低的解离速度，所以，信迪利单抗在体内具有很强的持续作用。另外，所有的抗体都有免疫原性，免疫原性越低，产生的副作用就越低。临床研究显示，信迪利单抗产生的不良反应也更低。

总体而言，信迪利单抗是一个高效低毒的免疫检查点抑制剂，在临床上具有非常广阔的应用空间。

梁莉教授：鳞状NSCLC与非鳞NSCLC完全不同，晚期非鳞NSCLC患者的治疗选择有化疗、靶向治疗、免疫治疗，但是晚期肺鳞癌患者只有化疗和免疫治疗这两种治疗手段。目前，PD-1抑制剂已经将晚期非鳞NSCLC患者的生存期延长到2年左右。在临床应用中，我们需要分层考虑，对于免疫检查点抑制剂单药治疗，它主要适应于PD-L1≥50%的人群。在其他大多数情况下，通常采用的是PD-1抑制剂联合化疗的治疗模式。

实际上，在中国肺癌治疗临床实践中也遇到了许多问题，比如合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者较多，尤其是肺鳞癌患者，他们通常长期吸烟，肺功能较差，在这样的情况下，PD-1抑制剂+化疗+抗COPD药物，能否获得更好的疗效？未来，这方面需要大量的临床研究来验证。

另外，亟待解决的还有，需要明确哪一些患者更容易从PD-1抑制剂+化疗中获益。包括对于毒副作用的预测因子，我们也需要进一步的探索。所以，未来在鳞癌领域的研究方面，还需要很多临床实践来进一步探索，以期在临床治疗中将PD-1抑制剂应用得更好。

梁莉教授：ORIENT-12研究的重磅公布，开创了一种新的联合用药方案的先河。其他PD-1抑制剂在鳞癌领域的研究都是与紫杉醇或白蛋白紫杉醇进行联合，而ORIENT-12研究是第一项采用PD-1抑制剂与吉西他滨+铂类（GP）联合的临床研究。这是这项研究设计的亮点。从研究数据来看，ORIENT-12研究达到了主要研究终点——无进展生存（PFS），信迪利单抗+GP组对比单纯GP组的中位PFS分别为5.5个月和4.9个月，疾病进展或死亡风险下降约47%（HR=0.536，P<0.00001），这个结果令人欣喜。

我们之所以对这项研究抱有很大的期望，主要是因为信迪利单抗和化疗的联合方案是非常不同的，比如吉西他滨，它不需要预处理，对PD-1抑制剂的疗效也几乎没有影响。吉西他滨不需要激素处理，对于糖尿病患者而言也是一个不错的选择。此外，吉西他滨也在医保范围之内，可以降低患者的经济压力。

另一方面，信迪利单抗+GP在安全性上也具有优势。对于一个临床治疗方案来讲，我们希望它高效低毒，更适合患者使用。总体而言，信迪利单抗+GP的3~4级不良反应发生率较低，患者使用采用该治疗方案没有太多的后顾之忧。

ORIENT-12研究为鳞癌患者带来了新的治疗选择。非紫杉类的药物能否与PD-1抑制剂联合？ORIENT-12研究对此进行了非常好的探索。从现有的数据来看，患者可以从信迪利单抗+GP的治疗中明显获益，包括一些糖尿病患者或高龄患者，可能都会从中获益。

梁莉教授：肺癌根据病理类型可分为小细胞肺癌和NSCLC。之所以将鳞癌、腺癌或大细胞神经分泌癌统称为NSCLC，是因为在以前只有化疗的年代，它们的治疗方式、选择的治疗方案、疗效都是相似的，无论是PFS、客观缓解率（ORR），还是总生存（OS）都差不多。因此，临床把NSCLC作为一类疾病来统称，现在随着我们对肺癌的认识，很多治疗方式的发展，临床需要将NSCLC进行细分为鳞癌、腺癌等。

除了鳞癌之外，信迪利单抗在非鳞癌领域中也有很好的布局。ORIENT-11研究主要针对的就是没有驱动基因突变的非鳞NSCLC患者，同样得出了非常不错的结果。ORIENT-3研究是一项二线治疗的临床研究，使用信迪利单抗和多西他赛进行头对头比较，结果发现，信迪利单抗单药的ORR达到25%，较同类PD-1抑制剂在各自的二线治疗临床研究中的ORR更高。另外，信迪利单抗对比化疗的PFS也明显延长，OS接近12个月，这是其他PD-1抑制剂单药二线治疗不具备的特点。因此，信迪利单抗在晚期NSCLC领域整体治疗布局上较为全面，既有一线联合化疗的治疗，也有二线单药的治疗。